1 3.051/BE.340 第 17 讲 药物传输：控制释放 我们所指的“控制释放”是什么？ 控制： 1.输送速率 2.释放位置 /作用点 控制的需要 传统的药物输送 t 1 用药时间 t2 剂效的较长范围 = 毒性风险 药物浓度 中毒 浓度 药物有效浓度范围 2 3.051/BE.340 药物浓度 控制药物输送 用药时间 装置种类： 1． 扩散控制型释放装置 z 单块装置 z 膜控制装置 z 渗透压装置 z 溶胀 -控制装置 2． 化学控制方式 z 基质侵蚀型 z 侵蚀 /扩散复合型 z 药物与聚合物形成共价键型 z 吸附药物解吸型 3． 电子 /外部控制装置 中毒 浓度 药物治疗有效浓度 3 3.051/BE.340 1． 扩散控制装置 a).单片型装置 药物从聚合物基质中扩散释放出来 释放速率取决于初始药物药物浓度 ⅰ）C<Cs 的情况 （药物浓度 C 低于药物 在基质中 的溶解度 Cs） ? 通过基质的扩散过程，控制释放速率 我们如何控制释放速率？ 通过 选择基质 达到速率控制的目的： 玻璃态 基质： D～10 -10 -10 -12 cm 2 /s 橡胶态 基质： D～10 -6 -10 -7 cm 2 /s 4 3.051/BE.340 量化药物释放 符合 Fick 定律 我们需要计算： z dM/dt = 释放速率 z M t = t 时间释放量 ?解决 Fick 第二定律关于初始和界面条件问题 举例：对于一个装载有初始浓度为 C o 的 1D 板，溶液中的药物浓度，恒定的表面浓度为 C i 对于 1D： 药物通量 J： 药物浓度随时间的变化为： 5 3.051/BE.340 药物释放的数量 由一系列溶液给出： 其中： M ∞ =在长时间药物释放量（c/b 为总药物量） δ=板厚度 时间 释放速率（引申出） ： 短时间： ～ t -1/2 长时间： 指数式衰减 6 3.051/BE.340 0 时间 ⅱ） C>C s 的情况： （药物浓度 高于 药物在基材中的 溶解度 ） ? 药物释放速率受限于药物在聚合物基材中的溶解速度 Higuchi 模型 ：假设 C i =0 Mt=A[DCs(2C0-Cs)t]1/2 dMt A dt = 2 [DCs(2Co-Cs)] 1/2 t -1/2 其中： A=基材的表面积 dMt/dt 释放速率 提示： dMt/dt 和 Mt 取决于表面形状。 详见发下来的讲义（选自《控制药物 输送百科全书》 ） 药物浓度 = 在基材中 Cs 药物富集 第二相 7 3.051/BE.340 对于 C s <<C o 我们如何控制释放速率？ b) 膜控制装置 药物释放受控于 半透膜 ? 药物释放速率受限于药物在膜中的扩散 优势： 通量恒定 药物通过膜的释放速率可用 Fick 第一定律描述 对于 1D： 半透膜 纯或浓缩制剂 常用的通量单 位： g/cm 2 s 8 3.051/BE.340 ⅰ）无孔半透膜 ? 药物通过溶胀的聚合物膜扩散 时间 这种释放曲线图是否看起来更有优势？ 膜中药物浓度 =C 2 膜外药物浓度 =C 1 K=膜“分割”或分散系数 （药物溶解性能的度量） K 的单位是什么？ 哪一个 D 被提及？ 早期释放速率 与时间无关 9 3.051/BE.340 ⅱ）多孔半透膜 ?药物通过膜中的孔扩散 多孔半透膜的断面 c) 渗透压装置 通过半透膜的 水通量 产生的渗透压 促使药物 通过开孔 释放 举例： DUROS 灌输 z 钛室 z 4mm×45mm 用 D eff :取代 D ε = 孔隙率 0< ε<1 τ = 曲率 τ≧1 瓣门 半透膜 渗透“动力” （ NaCl） 药物贮库 药物传输通道 10 3.051/BE.340 药物释放速率与药物贮库体积的变化成比例 时间 通过渗透动力溶质的选择控制释放（△ π） 溶质 渗透压（ atm） 人体组织 7 氯化钠 356 氯化钾 245 蔗糖 150 葡萄糖 82 硫酸钾 39 A=膜面积 ?π=渗透压差 C=在贮库中药物浓度 K=膜渗透系数（～10 -6 -10 -7 g/cm/s） 0 级释放动力学 11 3.051/BE.340 释放动力学：实验数据拟合模型 12 3.051/BE.340 参考文献 : 1.Mathiowitz, E., ed. 《药物控制释放大全》 Vol. 1. New York: John Wiley& Sons， 1999. 2.Mathiowitz, E., ed. 《药物控制释放大全》 Vol. 2. New York: John Wiley& Sons， 1999. 3.Ratner, B.D. et al., eds. 《生物材料科学— 药用生物材料简介》 San Diego CA: Academic Press,1996