1 3.051/BE.340 药物传输 控制释放（续） 传输方法 1． 透皮 药物通过皮肤进入系统循环 传统制剂：油膏 新型： 控制释放贴片 透皮优势： ? 有效的系统传输（相对于 GI） ? 病人接受率高 ? 稳定速率释放（基于膜形式） ? 方便终止（取掉贴片） 装置设计 a) 膜基型 多层 敷金属的聚合物背衬 （ PET， PE， PP） 药物贮库 （矿物油或 聚异丁烯） 聚合物膜（ PP， PVC， PAN， EVA， 硅树脂） 压敏型粘合剂 （ PIB） 剥离带 2 3.051/BE.340 ? 释放速率稳定 （速率由通过膜的扩散速率决定） b) 单层贴片 压敏型粘合剂（ PIB） ?C o ＞＞ C s 药物的释放速率由药物在聚合物基材中的溶解速度所控制 透皮传输的不足： a) 药物对皮肤的低渗透能力 真皮层（细胞，神经，血管） 敷金属的聚合物背 衬（ PET， PE， PP） 药物晶体 药物贮库 （聚合物） 角质层～ 10-15 微 米（死组织，双层 脂类） 孔 /（毛囊） 表皮层～ 50-100 微 米 (活细胞，神经 ) 3 3.051/BE.340 ? 角质层疏水—限制药物的渗透 ? 表皮层亲水 ? 进入脉管系统的主要途径是通过毛囊（占表皮的很小一部分） 加强渗透性的 方式 ： ⅰ） 渗透促进剂 “屏蔽掉”角质层的疏水作用 例如，双亲分子（传统的：水 /油 +脂） ⅱ） 离子电渗疗法 —较温和的电流（ 0.5mA/cm 2 ）作用于皮肤的药物释放处以增加带电治疗 介质的渗透速率 ⅲ） 微管 —渗透过角质层 ⅳ） 超声波法 b) 药物与皮肤键合 —解吸附过程成为速率控制环节 c)过敏性反应 —由粘合剂触发 由印刷术制成 4 3.051/BE.340 2．胶状药物传输方式 脂类或聚合物以分散、吸附形式与治疗药物共价键合或微囊化形成微球 纳米球 /微球 纳米囊 /微囊 脂质体 给药途径 a) 口服 ? 释放药物在小肠中被吸收 ? 通过 Peyer 贴片的 M-细胞（淋巴组织）在小肠传输装置（直径小于 10 微米）中的噬 菌作用 优点 ： —病人易接受 —方便 存在问题： —吸收效果差—很快被代谢掉 —化学不稳定 5 3.051/BE.340 b) 皮下注射 ? 噬菌作用，在淋巴结的沉积（直径小于 10 微米） ? 在注射处的颗粒集中（直径 >30 微米） 优点： —病人能给药 —无需经过口服消化（对于易呕吐的病人） 存在问题 ： —对目标而言，药物浓度分布低 —体内组织造成负效应 /毒性 c) 静脉给药 ? 直径小于 4 微米的体循环（最小的毛细血管） ? 与网状内皮系统的相互作用 ? 肝脏、脾脏、肺和淋巴结的噬菌作用 优点： —高效的系统性治疗 —无需经过消化 存在的问题： —循环时间短 —内皮组织的渗透性低（需要直径低于 5 纳米） 6 3.051/BE.340 装置类型 a) 纳米球（ 10 纳米— 1 微米） /微球（ 1— 10 微米） 药物溶解或分散在聚合物基材中，或吸附在聚合物液滴的表面 加工方法：乳化化 ? 与分散的药物乳液聚合 增长的聚合物链在溶剂中不混溶 —微胞形式，聚合物与药物的结合体 —可能是聚合物和治疗药物合成的溶液或有机体 —例子：聚丙烯酰胺 /抗体疫苗，可生物降解的聚烷基 -氰基丙烯酸酯 /,阿 霉素化学疗法 聚甲基丙烯酸甲酯 /抗原疫苗（流感， HIV） 增长的 低聚体 表面活性剂 单体 与药物有机结合在 一起的聚合物微球 7 3.051/BE.340 ? 聚合物与药物的乳化 —预先形成的聚合物溶解在易挥发的有机溶剂中（例如：氯仿，二氯甲烷，乙酸 乙酯） —有机溶液通过机械搅拌方式分散在水相中形成溶液， 该水相含有表面活性剂或 稳定剂 —药物与有机物（如果是亲脂性的药物）或溶液（如果是亲水性）有机结合 —通过有机溶剂的挥发或稀释溶液的沉淀形成纳米粒子 水相（水和稳定剂） 有机相（溶剂，聚合物和药物） 乳化作用 溶剂挥发 稀释 /沉淀 例如： PLGA/ 睾丸激素 例如： PLA/（一 种安定药） 8 3.051/BE.340 —基材： PLA， PLG， PLGA， PCL（聚已酸内酯） ， PHB（聚羟基丁酸盐） ，聚 酯（酸敏感） 影响纳米球释放 /降级速率的因素 z 分子量 z 结晶度 z 尺寸 z 渗水性 z 玻璃化温度 z pH 敏感度 b) 纳米级微囊 /微米级微囊 药物或分散在基材中的药物被聚合物膜包裹 /外层 该方法的优点是什么？ 9 3.051/BE.340 加工方法： ? 聚酰胺的表面聚合 —分散在油相的药物和二氯酸单体与水相中的二胺类单体形成乳液 —单体向油 /水相界面迁移并发生缩合反应，药物被微囊化 酰胺键 —三氯化合物和三胺类化合物作为交联剂被加入 10 3.051/BE.340 ? 界面凝聚 - 溶解在有机相中的聚合物微囊化 - 药物颗粒加入到有机溶液中 - 与第一种有机相 （或另一种非溶剂） 不相溶的第二种聚合物被加入到悬浮液中， 诱导产生相分离 - 在药物颗粒表面聚合物沉淀包裹成微囊 加入药 物颗粒 加入第二种 聚合物 /非溶 11 3.051/BE.340 ? 复杂凝聚 - 准备两种带电的聚电解质溶液，其中一种含有分散其中的药物 - 第二种聚电解质的加入导致在药物颗粒表面产生络合和沉淀 - 例子：明胶（ -）和阿拉伯胶（ +） ,海藻酸盐（ -）和壳聚糖（ +） ? 聚电解质复合层（最新发现） - 聚阳离子和聚阴离子交替吸附在含药颗粒表面 12 3.051/BE.340 c) 脂质体 药物被包裹在球状磷脂双分子层 /囊泡中 加工方法： - 水 /油 乳液由药物水溶液、两亲分子和易挥发有机相组成 - 有机溶剂的挥发——围绕水溶液相的微滴脂类沉淀形成囊泡 - 超声转换成单层囊泡 - 纳米过滤以控制粒径分布 脂 类 DNA 片段（ -） 超声 过程 纳米过滤 13 3.051/BE.340 治疗剂： - 细菌、病毒、寄生抗原（疫苗） - DNA， DNA 片段（基因疗法） - 化学疗法使用的制剂 目标疗法机理： - 脂质体聚集在 RES（淋巴结，肝脏，肺部） 通常癌细胞新陈代谢位置 - 形成适于目标化学疗法的脂类与 MAbs 有机体 ? “魔力弹” 举例：老鼠肺部内皮细胞表面蛋白 MAb 过去常被用作目标转移性肺癌 - 脂类 -肽类键合的有机体 接受器 - 细胞内吞作用的媒介 - 模仿红细胞膜的工程脂质体结构 药物 -靶向高毛细血管区域（例如：瘤、炎症处） - DNA 疫苗 编码在免疫原或抗原中的 DNA，细胞吸收核 ? 临床试用 ：胆囊纤维， (恶性 )黑素瘤 ,(良性 )胎记瘤 14 3.051/BE.340 脂质体优点： - 毒性低 - 由细胞内吞作用吸收（可与细胞壁融合） - 高效防传染 (基因疗法 ) 存在问题： ?“行动不为人知” 的脂质体 - 脂质体不稳定 z 机械稳定性差 z 磷脂易水解（酯键） ? 药物被滤掉 提高稳定性对策： 两亲嵌段共聚物中形成聚合物囊泡 ?聚质体 该对策的缺点是什么？ - 由于噬菌作用，循环时间短 (非靶向 ) 提高循环时间的对策： z 减小体积 z 增加双分子层的刚性 z PEO-双亲分子结合 15 3.051/BE.340 - 治疗蛋白的变性 z 在加工过程中：剪切力，溶剂化，温度 z 在体内：二次反应， pH 值的多变性 脂质体产品的实例 产品 药剂 用途 AmBisomes 两性霉素 B 系统性真菌感染 DOX-SL 阿霉素 (一种抗肿瘤药 ) 化学疗法 DaunoXome 柔毛霉素 (用作抗肿瘤药 ) Karposi 的恶性毒瘤 Epaxal-Beuna 非传染性肝炎 疫苗 16 3.051/BE.340 3． 外部控制型可植入型泵 医生 /病人可控制： z 给药剂量 z 流速 z 给药时间 例子 同步给药系统（ Medtronic） - 经皮可续药式贮库 - 锂电池操控的蠕动泵 - 由电脑控制的磁力遥感勘测 - FDA 批准的化学疗法制剂，硫酸盐吗啡 程序型可植入式医疗体系（ PIMS） （ Johns-Hopkins） - 经皮可续药式贮库 - 螺线管型泵 - 正被开发用于糖尿病的胰岛素给药 17 3.051/BE.340 参考文献 1.Mathiowitz, E., ed. 《药物控制释放大全》 Vol. 1. New York: John Wiley& Sons， 1999. 2.Mathiowitz, E., ed. 《药物控制释放大全》 Vol. 2. New York: John Wiley& Sons， 1999. 3.Ratner, B.D. et al., eds. 《生物材料科学— 药用生物材料简介》 San Diego CA: Academic Press,1996