1 3.051/BE.340 第 18 讲 药物传输：控制释放（续） 2．化学控制途径 a) 层层溶蚀装置 药物与 溶蚀性或可溶性 聚合物 基材 组成一体。 ⅰ）表面溶蚀装置 释放速率 = 装置几何形状的重要函数 对于单板 ： Ae = = 常数 Ae = 即时表面积 Ke =溶解速率常数 2 3.051/BE.340 ? 零级释放动力学 时间 对于其他几何形状， Ae 是时间的函数 对于变化的几何形状，表达方式如下： 几何形状 δ n 片状 厚度 1 柱状 直径 2 球状 直径 3 3 3.051/BE.340 基材型实例： z 聚酐 聚（癸二酸酐） z 聚 酯 DETOSU ⅱ）整块溶蚀装置 ? 整块聚合物基材均匀水解 ? 水解速率对应于药物扩散控制释放速率 ? n=-1/2 药物扩散限制 基材实例： 聚（丙交酯与乙交酯的共聚物） 乳酸 羟基乙酸 4 3.051/BE.340 ⅲ ) 脉冲释放体系 具有不同降解速率的溶蚀颗粒的混合物 单一溶蚀组分的降解曲线（示意性） 降解百分率 0 体内时间 体内药物浓度 用药时间 100 50 5 3.051/BE.340 组份混合物的降解示意图（如：微孔性） 降解百分率 体内时间 体内药物浓度 用药时间 应用实例： 拥有复合抗体的一次性疫苗 TT 破伤风疫苗 DT 百日咳、白喉、破伤风混合疫苗 HBSA B 型肝炎表面抗体 SEB 葡萄球菌内毒素 ?我们如何达到不同的降解速率？ 100 50 疫苗激发 Ab 产生 6 3.051/BE.340 影响降解的因素： z 组成（例如： PLGA 中 LA 与 GA 的共聚比例） z 几何形状 ⅳ）自控系统 能对体内环境响应的一体化组成 z 在底物存在时酶能催化降解 举例： GOD-自动控制的胰岛素释放 氨基酸 +氧 +水 葡萄糖酸 +过氧化氢 GOD pH 的降低促进基材 的酸解或溶胀 7 3.051/BE.340 b)聚合物 -药物共轭体系 通过解离性键，用于治疗的药物与聚合物以共价键或离子键形式结合 目标： ? 增加蛋白质水解的阻力（蛋白类药物） ? 降低抗原性 /免疫 ? 延长血浆的循环寿命 ? 加强疏水性药物等的水溶性 ? 降低毒性 例 1：治疗蛋白与聚乙二醇链接 PEG 一些临床系统： z 聚乙二醇 - 腺苷脱氨酶（ FDA 批准的免疫缺乏治疗 z 聚乙二醇 -天冬酰胺（ FDA 批准的成淋巴细胞白血病） z 聚乙二醇 -血红蛋白 z 聚乙二醇 -白细胞介素 2 z 聚乙二醇 -α干扰素 z 聚乙二醇 -群刺激因子 蛋白质 ?增加血管内物质的寿命——为什么？ 8 3.051/BE.340 例 2：附着于水溶性或可水解性骨架上的化学疗法物质 苯乙烯氟尿嘧啶 马来酸酐 水解 5-]氟尿嘧啶 9 3.051/BE.340 例 3：枝状药物共轭体（早期开发） 枝状物—序列合成，超枝化大分子 第一代 第二代 第三代 两种控制药物传送的方式 药物耦合在枝状物末端 药物位于枝状物中心 （扩散控制） 10 3.051/BE.340 参考文献 1.Mathiowitz, E., ed. 《药物控制释放大全》 Vol. 1. New York: John Wiley& Sons， 1999. 2.Mathiowitz, E., ed. 《药物控制释放大全》 Vol. 2. New York: John Wiley& Sons， 1999. 3.Ratner, B.D. et al., eds. 《生物材料科学— 药用生物材料简介》 San Diego CA: Academic Press,1996