第三十五章 合成抗菌药第一节 喹诺酮类
[概述 ]
是一类含有 4-喹酮母核的合成抗菌药,
按合成的年代及抗菌特点分为四代 。
第一代 (60 年代 )：萘啶酸,已被淘汰。
第二代 (70 年代 ),吡哌酸 等。吡哌酸对 G-
菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。
第三代 (80 年代 ),氟喹诺酮类 。 诺氟沙星、
氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。 口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。
第四代 (90 年代 ),莫西沙星、吉米沙星、加替沙星 等，为最新氟喹诺酮品种。
[体内过程 ]
(1) 口服吸收好、血药浓度相对较高；
(2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低,Vd
值较大；
(3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。
经肝代谢、由肾排出。
【 抗菌作用 】 喹诺酮类为杀菌剂。
第二代,抗菌谱窄,对 G-菌 有效,对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，
尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。
第三代,抗菌作用 ----G-菌 >G+菌，对衣原体，
支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。
第四代,抗菌谱较广，对部分厌氧菌,G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有 PAE 。
[机制 ]
主要是通过抑制细菌的 DNA 回旋酶
（ 包括拓扑异构酶 Ⅳ ），而影响细菌
DNA 的 复制 。
DNA 回旋酶,主 要 影响
DNA合成过程中 切口封闭功能，而阻碍细菌 DNA合成。
在 G-菌中 喹诺酮主要 抑制
DNA回旋酶。
拓扑异构酶 Ⅳ,负责将子代的 DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶,影响子代 DNA
解环连而干扰 DNA复制。
在 G+菌中 喹诺酮类主要影响拓扑异构酶 Ⅳ 。
一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小,不影响人体细胞生长代谢 。
【 耐药性 】 常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。
产生原因,
（ 1） 基因突变,包括,① 靶酶 (细菌 DNA回旋酶 )
结构改变； ② 胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少； ③ 主动排出系统加强，促抗菌药外排。
（ 2） DNA回旋酶与药物的亲和力下降。
【 临床应用 】 常 用 第三代产品。
氟喹诺酮类 适用于治疗敏感 G-菌,G+
菌引起的感染。
包括,泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染,骨骼系统感染 （ 骨髓炎和骨关节感染 ）、皮肤软组织感染 等各种感染。
【 不良反应 】 发生率仅为 5%
① 胃肠道反应
② CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；
③过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；
④ 软骨损害,少数 可出现关节疼痛和 炎症
（ 水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。
[药物相互作用 ]
(1)抗酸药 (含多价金属离子 )减少本类药 F；
(2)非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。 (因脂溶性高，易透入血脑屏障，
阻止 GABA与 R结合 )。
二、常用的喹诺酮类药物（ 小字排 ）
环丙沙星抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者,对 G-作用强于 G+菌 。 对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的 G+,G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。
诺氟沙星尿、肠道药浓度高，对 G+,G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。
氧氟沙星在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。
主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、
胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。
左氧氟沙星左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的 1/2,其水溶性大易制成注射剂 。 对葡萄球菌,链球菌,,厌氧菌,肠杆菌科,支原体,衣原体及军团菌有较强的杀灭 作用 。 不良反应低于氧氟沙星 。
第二节 磺胺类和甲氧苄啶一,磺胺类特点,① 广谱,性质稳定,可口服；
② 化学合成,不耗粮食,易生产,价廉； ③ 对流脑,鼠疫有显著疗效； ④
与 TMP合用由抑菌变为杀菌 。
[构效关系 ]
磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺 。
SO2NHR1R2 HN
1,对位游离氨基是抗菌活性必需基团；
2,R1上的一个氢原子被 杂环 取代,则抗菌作用增强；
3,R2上的一个氢原子被酰胺化,则抗菌作用消失 。
[作用机理 ]
磺胺类与 PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。
二氢蝶啶
+
PABA
二 氢 叶 酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸活化型四氢叶酸前体物 核酸蛋白质人及动物磺胺药作用点对磺胺药敏感的微生物
TMP,乙胺 嘧啶作用点叶酸应用 注意,
1,首剂加倍
2,脓液和坏死组织含大量 PABA，局部应先清创排浓
3,禁与普鲁卡因合用
4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及 TMP影响。
[耐药性 ]以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。
口服快而完全,SD易通过血脑屏障,适用于治疗流脑 。 用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收,
经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性 。
主要在肝脏代谢,游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性 。
【 体内过程 】
主要以原形和其代谢产物经肾排，
脂溶性高的易吸收，排泄慢。 SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。
【 抗菌作用 】 广谱。敏感菌有：
lG+菌：溶链菌、肺炎球菌
lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、
痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。
l对沙眼衣原体,弓形体,疟原虫及放线菌也有抑制作用。 l磺胺嘧啶银（ SD-Ag）和磺胺米隆（ SML）局部应用可抗 铜绿假单胞菌 感染。
l对病毒、立克次体、支原体、
螺旋体无效。
1,全身感染,泌尿系统感染选用 SIZ,SMZ
或含 TMP的复方制剂；流脑首选 SD；
2,肠道感染,SMZ复方用于细菌性痢疾,
SASP治疗溃疡性结肠炎 。
3,局部感染,SML,SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染,SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；
SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。
SA-Na呈中性，用于眼部感染。
【 临床应用 】
【 不良反应 】
1,泌尿系统,引起结晶尿,血尿,管型尿,以 SD
常见,SMZ大量久用会出现 。
2,过敏反应,局部用药易发生,磺胺类之间有交叉过敏反应,用药前需询问过敏史 。
预防措施：
（ 1） 用等量的 NaHCO3
（ 2） 多饮水
（ 3） 避免长期用药,定期检查尿常规
（ 4） 采用两种以上磺胺药
（ 5） 老年及肾功能不良者,以及脱水,
休克者慎用或不用
（ 1） 一出现即停药,并用抗组胺药或糖皮质激素治疗
（ 2） 问病人是否有过敏史
3,造血功能反应,偶见粒细胞减少,再障及血小板减少症 。
4,肝损害：黄疸,肝功能减退,严重者可见急性肝坏死 。
5,其他,中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用 TMP。
1,用于全身性感染,口服易吸收,根据 t1/2分：
短效类 （ ＜ 10h）,如 SIZ,治疗泌尿道感染 。
中效类 （ 10～ 24h）,如 SD,SMZ,用于 全身感染 。
长效类 （ ＞ 24h）,如 磺胺间甲氧嘧啶 (SMM),磺胺多辛 (SDM)。
2,用于肠道感染,如柳氮磺吡啶 (SASP)。
3,外用,如 SML,SD-Ag,磺胺醋酰钠 (SA-Na)。
用于 创面感染,沙眼和眼部感染 。
[药物分类 ],依据口服吸收难易及应用分三类。
【 抗菌作用 】 抗菌谱与磺胺类相似,但抗菌作用较强,单用易产生耐药性 。
【 抗菌机制 】 抑制二氢叶酸还原酶,阻碍四氢叶酸的合成和利用 。 TMP与磺胺药合用,可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断,使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍,甚至出现杀菌作用,并延缓耐药性的产生 。
TMP还可增强其他抗生素 （ 如四环素,庆大霉素,红霉素等 ） 的抗菌作用 。
二,甲氧苄啶 （ TMP） — 抗菌增效剂
【 临床应用 】 常与 SMZ或 SD合用或制成复方制剂,如复方甲恶唑片
（复方新诺明片）。
用于敏感细菌引起的各种感染。
① TMP和 SMZ体内过程,t1/2相近,抗菌谱相似；
② TMP抑制二氢叶酸还原酶,SMZ抑制二氢叶酸合成酶,双重阻断敏感菌的叶酸代谢,
抗菌作用大大增强,甚至呈杀菌 。
③ 联合用药减少耐药性产生 。
TMP和 SMZ合用可增效，为什么？
【 不良反应 】
可逆性血象变化,如白细胞和血小板减少,巨幼红细胞性贫血 。 严重者可用四氢叶酸治疗 。 可引起恶心,过敏性皮疹等；
动物实验可致畸胎,孕妇禁用 。
一,硝基呋喃类代表药物,呋喃妥因 （ 呋喃坦啶 ）,呋喃唑酮 （ 痢特灵 ）,是人工合成的抗菌药 。 抗菌谱广,不易产生耐药性 。
呋喃妥因,口服较易吸收,尿中浓度高,主要治疗泌尿道感染 。 在酸性尿中抗菌作用增强 。
第三节 ┃ 硝基呋喃类和硝咪唑类呋喃唑酮,口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、
霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。
其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。
二,硝咪唑类目前是抗厌氧菌,阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物 。
甲硝唑 （ metronidazole,灭滴灵 ）
【 临床应用 】
① 厌氧菌引起的各种感染,如口腔,腹腔,女性生殖道,下呼吸道,骨和关节感染 。 ② 幽门螺杆菌所致的消化性溃疡 。 ③ 耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎 。 ④ 与破伤风抗毒素合用治疗破伤风 。 ⑤ 滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染 。
[概述 ]
是一类含有 4-喹酮母核的合成抗菌药,
按合成的年代及抗菌特点分为四代 。
第一代 (60 年代 )：萘啶酸,已被淘汰。
第二代 (70 年代 ),吡哌酸 等。吡哌酸对 G-
菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。
第三代 (80 年代 ),氟喹诺酮类 。 诺氟沙星、
氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。 口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。
第四代 (90 年代 ),莫西沙星、吉米沙星、加替沙星 等，为最新氟喹诺酮品种。
[体内过程 ]
(1) 口服吸收好、血药浓度相对较高；
(2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低,Vd
值较大；
(3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。
经肝代谢、由肾排出。
【 抗菌作用 】 喹诺酮类为杀菌剂。
第二代,抗菌谱窄,对 G-菌 有效,对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，
尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。
第三代,抗菌作用 ----G-菌 >G+菌，对衣原体，
支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。
第四代,抗菌谱较广，对部分厌氧菌,G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有 PAE 。
[机制 ]
主要是通过抑制细菌的 DNA 回旋酶
（ 包括拓扑异构酶 Ⅳ ），而影响细菌
DNA 的 复制 。
DNA 回旋酶,主 要 影响
DNA合成过程中 切口封闭功能，而阻碍细菌 DNA合成。
在 G-菌中 喹诺酮主要 抑制
DNA回旋酶。
拓扑异构酶 Ⅳ,负责将子代的 DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶,影响子代 DNA
解环连而干扰 DNA复制。
在 G+菌中 喹诺酮类主要影响拓扑异构酶 Ⅳ 。
一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小,不影响人体细胞生长代谢 。
【 耐药性 】 常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。
产生原因,
（ 1） 基因突变,包括,① 靶酶 (细菌 DNA回旋酶 )
结构改变； ② 胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少； ③ 主动排出系统加强，促抗菌药外排。
（ 2） DNA回旋酶与药物的亲和力下降。
【 临床应用 】 常 用 第三代产品。
氟喹诺酮类 适用于治疗敏感 G-菌,G+
菌引起的感染。
包括,泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染,骨骼系统感染 （ 骨髓炎和骨关节感染 ）、皮肤软组织感染 等各种感染。
【 不良反应 】 发生率仅为 5%
① 胃肠道反应
② CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；
③过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；
④ 软骨损害,少数 可出现关节疼痛和 炎症
（ 水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。
[药物相互作用 ]
(1)抗酸药 (含多价金属离子 )减少本类药 F；
(2)非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。 (因脂溶性高，易透入血脑屏障，
阻止 GABA与 R结合 )。
二、常用的喹诺酮类药物（ 小字排 ）
环丙沙星抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者,对 G-作用强于 G+菌 。 对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的 G+,G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。
诺氟沙星尿、肠道药浓度高，对 G+,G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。
氧氟沙星在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。
主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、
胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。
左氧氟沙星左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的 1/2,其水溶性大易制成注射剂 。 对葡萄球菌,链球菌,,厌氧菌,肠杆菌科,支原体,衣原体及军团菌有较强的杀灭 作用 。 不良反应低于氧氟沙星 。
第二节 磺胺类和甲氧苄啶一,磺胺类特点,① 广谱,性质稳定,可口服；
② 化学合成,不耗粮食,易生产,价廉； ③ 对流脑,鼠疫有显著疗效； ④
与 TMP合用由抑菌变为杀菌 。
[构效关系 ]
磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺 。
SO2NHR1R2 HN
1,对位游离氨基是抗菌活性必需基团；
2,R1上的一个氢原子被 杂环 取代,则抗菌作用增强；
3,R2上的一个氢原子被酰胺化,则抗菌作用消失 。
[作用机理 ]
磺胺类与 PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。
二氢蝶啶
+
PABA
二 氢 叶 酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸活化型四氢叶酸前体物 核酸蛋白质人及动物磺胺药作用点对磺胺药敏感的微生物
TMP,乙胺 嘧啶作用点叶酸应用 注意,
1,首剂加倍
2,脓液和坏死组织含大量 PABA，局部应先清创排浓
3,禁与普鲁卡因合用
4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及 TMP影响。
[耐药性 ]以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。
口服快而完全,SD易通过血脑屏障,适用于治疗流脑 。 用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收,
经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性 。
主要在肝脏代谢,游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性 。
【 体内过程 】
主要以原形和其代谢产物经肾排，
脂溶性高的易吸收，排泄慢。 SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。
【 抗菌作用 】 广谱。敏感菌有：
lG+菌：溶链菌、肺炎球菌
lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、
痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。
l对沙眼衣原体,弓形体,疟原虫及放线菌也有抑制作用。 l磺胺嘧啶银（ SD-Ag）和磺胺米隆（ SML）局部应用可抗 铜绿假单胞菌 感染。
l对病毒、立克次体、支原体、
螺旋体无效。
1,全身感染,泌尿系统感染选用 SIZ,SMZ
或含 TMP的复方制剂；流脑首选 SD；
2,肠道感染,SMZ复方用于细菌性痢疾,
SASP治疗溃疡性结肠炎 。
3,局部感染,SML,SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染,SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；
SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。
SA-Na呈中性，用于眼部感染。
【 临床应用 】
【 不良反应 】
1,泌尿系统,引起结晶尿,血尿,管型尿,以 SD
常见,SMZ大量久用会出现 。
2,过敏反应,局部用药易发生,磺胺类之间有交叉过敏反应,用药前需询问过敏史 。
预防措施：
（ 1） 用等量的 NaHCO3
（ 2） 多饮水
（ 3） 避免长期用药,定期检查尿常规
（ 4） 采用两种以上磺胺药
（ 5） 老年及肾功能不良者,以及脱水,
休克者慎用或不用
（ 1） 一出现即停药,并用抗组胺药或糖皮质激素治疗
（ 2） 问病人是否有过敏史
3,造血功能反应,偶见粒细胞减少,再障及血小板减少症 。
4,肝损害：黄疸,肝功能减退,严重者可见急性肝坏死 。
5,其他,中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用 TMP。
1,用于全身性感染,口服易吸收,根据 t1/2分：
短效类 （ ＜ 10h）,如 SIZ,治疗泌尿道感染 。
中效类 （ 10～ 24h）,如 SD,SMZ,用于 全身感染 。
长效类 （ ＞ 24h）,如 磺胺间甲氧嘧啶 (SMM),磺胺多辛 (SDM)。
2,用于肠道感染,如柳氮磺吡啶 (SASP)。
3,外用,如 SML,SD-Ag,磺胺醋酰钠 (SA-Na)。
用于 创面感染,沙眼和眼部感染 。
[药物分类 ],依据口服吸收难易及应用分三类。
【 抗菌作用 】 抗菌谱与磺胺类相似,但抗菌作用较强,单用易产生耐药性 。
【 抗菌机制 】 抑制二氢叶酸还原酶,阻碍四氢叶酸的合成和利用 。 TMP与磺胺药合用,可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断,使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍,甚至出现杀菌作用,并延缓耐药性的产生 。
TMP还可增强其他抗生素 （ 如四环素,庆大霉素,红霉素等 ） 的抗菌作用 。
二,甲氧苄啶 （ TMP） — 抗菌增效剂
【 临床应用 】 常与 SMZ或 SD合用或制成复方制剂,如复方甲恶唑片
（复方新诺明片）。
用于敏感细菌引起的各种感染。
① TMP和 SMZ体内过程,t1/2相近,抗菌谱相似；
② TMP抑制二氢叶酸还原酶,SMZ抑制二氢叶酸合成酶,双重阻断敏感菌的叶酸代谢,
抗菌作用大大增强,甚至呈杀菌 。
③ 联合用药减少耐药性产生 。
TMP和 SMZ合用可增效，为什么？
【 不良反应 】
可逆性血象变化,如白细胞和血小板减少,巨幼红细胞性贫血 。 严重者可用四氢叶酸治疗 。 可引起恶心,过敏性皮疹等；
动物实验可致畸胎,孕妇禁用 。
一,硝基呋喃类代表药物,呋喃妥因 （ 呋喃坦啶 ）,呋喃唑酮 （ 痢特灵 ）,是人工合成的抗菌药 。 抗菌谱广,不易产生耐药性 。
呋喃妥因,口服较易吸收,尿中浓度高,主要治疗泌尿道感染 。 在酸性尿中抗菌作用增强 。
第三节 ┃ 硝基呋喃类和硝咪唑类呋喃唑酮,口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、
霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。
其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。
二,硝咪唑类目前是抗厌氧菌,阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物 。
甲硝唑 （ metronidazole,灭滴灵 ）
【 临床应用 】
① 厌氧菌引起的各种感染,如口腔,腹腔,女性生殖道,下呼吸道,骨和关节感染 。 ② 幽门螺杆菌所致的消化性溃疡 。 ③ 耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎 。 ④ 与破伤风抗毒素合用治疗破伤风 。 ⑤ 滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染 。
