第十六章
β-二羰基化合物
R
C
O
CH
2
C
O
R'
R
C
O
CH
2
C
O
OR'
C
O
CH
2
C
O
OR'
RO
C
O
CH
2
C
O
OC
2
H
5
CH
3
NC CH
2
COOC
2
H
5
氰乙酸酯
β-酮酸易于失羧，但β-酮酸酯是稳定的。
ξ
ξ
13.4 β
β
-二羰基化合物二羰基化合物乙酰乙酸乙酯
β-酮酸酯 丙二酸酯β-二酮
C
O
CH
2
C
O
OC
2
H
5
CH
3
活性亚甲基烃化和酰化反应吸电子基团
CH
3
COOC
2
H
5
CH
3
COOC
2
H
5
1
C
2
H
5
ONa
2
H
+
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
C
2
H
5
OH
Claisen酯缩合反应就是酯与含有活泼亚甲基的化合物（酯、醛、
酮、腈）在碱性催化剂存在下的缩合反应。
C
2
H
5
O
-
H
CH
2
COOC
2
H
5
C
2
H
5
OH
-
CH
2
COOC
2
H
5
历程：
1,乙酰乙酸乙酯的合成一,Claisen酯缩合反应 ——β-酮酸酯乙酰乙酸乙酯
CH
3
CCH
2
COOC
2
H
5
+
C
2
H
5
ONa
O
[CH
3
COCHCOOC
2
H
5
]
-
Na
+
+ C
2
H
5
OH
CH
3
COCHCOOC
2
H
5
-
Na
+
HAc
CH
3
COCH
2
COC
2
H
5
NaAc
共振杂化体：
HC
CH
3
C
C
OC
2
H
5
O
O
Pka=11,较强的酸较弱的酸
O
CH
3
CH
3
COC
2
H
5
O
CH
2
COOC
2
H
5
CH
3
C
OC
2
H
5
CH
2
COOC
2
H
5
O
+
C
O
CH
2
COC
2
H
5
+
OC
2
H
5
当被酰化的酯仅有一个α氢时，要用比醇钠的碱性更强的碱，
如(Ph)
3
CNa（三苯甲基钠）。
2,不同酯（其一不含α氢）的缩合 ——交错酯缩合反应。
C
6
H
5
CH
2
COOC
2
H
5
+ (COOCC
2
H
5
)
2
C
2
H
5
ONa
C
6
H
5
CHCOOC
2
H
5
+ C
6
H
5
CH
2
COCHCOOC
2
H
5
COCOOC
2
H
5
C
6
H
5
+ C
2
H
5
OH
HCOOC
2
H
5
CH
3
COOC
2
H
5
NaOC
2
H
5
HCOCH
2
COOC
2
H
5
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5 C
2
H
5
OH
（主）
C
6
H
5
CHCOOC
2
H
5
COCOOC
2
H
5
175
。
C
C
6
H
5
CHCOOC
2
H
5
COOC
2
H
5
酮的α氢比酯活泼。
CH
3
COOC
2
H
5
CH
3
COCH
3
C
2
H
5
ONa
CH
3
COCH
2
COCH
3
C
2
H
5
OH
二元羧酸酯进行的分子内的Claisen反应
3.Dieckmann缩合反应 ——制备五、六元环状β——酮酸酯
NaOC
2
H
5
苯,80
0
C
COOC
2
H
5
COOC
2
H
5
COOC
2
H
5
OC
2
H
5
O
COOC
2
H
5
O
- OC
2
H
5
己二酸二乙酯
2－环戊酮甲酸乙酯
（74~81 ％）
eg,CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
与NaHSO
3
,HCN加成与苯腙，羟氨作用还原：CH
3
CHCH
2
COOC
2
H
5
OH
碘仿反应
C=O
与Na作用放出H
2
，与FeCl
3
作用生成紫红色使Br
2
的CCl
4
溶液褪色与PCl
5
作用生成 CH
3
C
CHCOOC
2
H
5
Cl
OH
3
—氯—
2
—丁烯酸乙酯甲基酮的典型反应稀醇的性质
1,互变异构现象：
二,酮-烯醇互变异构乙酰乙酸乙酯的
1
HNM谱图
c，b,a分别表示少量烯醇式中的 CH
3
,C==C—H和 OH中的三种质子,d，e
这两个单峰表示酮式结构中α -CH
2
和与羰基相连的 CH
3
，三重峰和四重峰是酮式和烯醇式中酯基上的 CH
2
和 CH
3
。
CH
3
C
CH
2
C OC
2
H
5
O
O
rt
CH
3
C CH C OC
2
H
5
OH O
93
%
7
%
在酸性或痕量碱的作用下，二者迅速达到平衡，如用石
英设备，通过蒸馏法可把二者分开。酮式：b.p,
41℃/267Pa；烯醇：33℃/267Pa（减压）。由于分子内氢键
的存在，阻碍了分子间氢键的形成，因此烯醇的沸点小于酮。
L.Konorr.(1859~1921)发现在低温（-78℃）时，二者可以分开。
2,互变异构（tantomezism）
C
O
H
O
C
CH
CH
3
OC
2
H
5
较稳定
CH
3
C CH COC
2
H
5
OH
O
原因亚甲基上氢的酸性，易离开。
共轭。
分子内氢键。
CH
3
C CH
3
O
CH
2
C CH
3
OH
一般的烯醇式结构是不稳定的。：
例如：
仅占2.0*10
-2
%
互变异构体与共振式的区别：
* 互变异构体与共振式的区别：
*
CH
3
C
CH CH
3
OH
CH
3
C CH
2
CH
3
O
CH
2
C
CH
2
CH
3
OH
与是互变异构体。
*
CH
3
C
CH CH
3
OH
CH
3
C CH
2
CH
3
O
CH
2
C
CH
2
CH
3
OH
与是互变异构体。
CH
3
COCH
2
COOH
CH
3
COCH
3
CO
2
O
C
CH
2
C
O
H
CH
3
O
CH
3
O
C
CH
3
O
H
C
O
O
CH
3
COCH
3
CH
2
O
C
CH
2
C
O
H
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
40
%NaOH
CH
3
COCH
2
COONa
H
+
CH
3
COCH
2
COOH
—CO
2
CH
3
COCH
3
三,乙酰乙酸乙酯在合成上的应用
1,乙酰乙酸乙酯的酮式分解（稀碱）
40
%NaOH
2
CH
3
CONa
O
C
2
H
5
OH
CH
3
CCH
2
COOC
2
H
5
O
CH
3
CCH
2
C OC
2
H
5
O
O
OH
-
CH
3
C
CH
2
OH
O
-
COC
2
H
5
O
CH
3
COOH
-
CH
2
COC
2
H
5
O
CH
3
COO
-
CH
3
COOC
2
H
5
OH
-
2
CH
3
COO
-
C
2
H
5
OH
CH
3
C CH
2
COOC
2
H
5
O
NaOC
2
H
5
CH
3
CCHCOOC
2
H
5
O
-
Na
+
RX
CH
3
CCHCOOC
2
H
5
O
R
NaOC
2
H
5
CH
3
CCCOOC
2
H
5
O
R
-
Na
+
R'X
CH
3
C COOC
2
H
5
O
R'
R
2,酸式分解：（浓碱）
3,
3,亚甲基上氢的活泼性：
eg,
CH
3
COCHCH
2
CH
3
CH
3
引入
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
NaOC
2
H
5
CH
3
I
CH
3
COCHCOOC
2
H
5
CH
3
NaOC
2
H
5
C
2
H
5
I
CH
3
COCCOOC
2
H
5
CH
3
C
2
H
5
10
%KOH
H
+
—CO
2
CH
3
COCHCH
2
CH
3
CH
3
CH
3
O
C CH
R
COOC
2
H
5
酸式酮式酮式分解酸式分解
CH
3
CCH
2
R
O
RCH
2
COOH
4,应用应用
:
(1）合成甲基酮:
CH
3
COCH
2
COOEt
NaH
C
6
H
5
COCl
CH
3
COCHCOOEt
CO
C
6
H
5
稀碱：
CH
3
COCH
2
COC
6
H
5
浓碱：
C
6
H
5
COCH
2
COOH
不会生成与酰氯作用的乙醇
CH
3
COCH
2
COOEt
EtONa
ClCH
2
COCH
3
CH
3
COCHCOOEt
CH
2
CO
CH
3
CH
3
CCH
2
CH
2
CCH
3
O
O
CH
3
CCH
2
CH
2
COOH
O
(浓KOH)
（稀碱）
（（ 2））β-二酮、β-酮酸
（3）γ-二酮、γ-酮酸没有副产物CH
3
COOH.
（ 4） 2.5-己二酮，γ -二酮在合成羧酸时，通常不采用乙酰乙酸乙酯法，而采用丙二
酸酯法。因为前者在进行酸式水解时，常伴有酮式水解产
物。
CH
3
COCH
2
COOEt
EtONa
BrCH
2
COOEt
CH
3
CCHCOOEt
CH
2
COOEt
O
5
%NaOH
H
3
O
+
CH
3
CCH
2
CH
2
COOH
O
CH
3
COCH
2
COOEt
NaH
I
2
CH
3
COCHCOOEt
CHCOOEtCH
3
CO
稀NaOH
H
+
—CO
2
CH
3
COCH
2
CH
2
CH
3
CO
—
2
NaI
ClCH
2
COOH
NaCN
CH
2
COOH
CN
C
2
H
5
OH
H
+
CH
2
COOEt
COOEt
CH
2
COOEt
COOEt
C
2
H
5
ONa
RX
RCH
COOEt
COOEt
NaOH
H
2
O
RCH
COONa
COONa
H
+
RCH
COOH
COOH
—CO
2
RCH
2
COOH
四.
丙二酸二乙酯的合成和应用
1.
制法:
2,应用：
（1）合成一元羧酸
—CO
2
eg.
CH
2
(COOC
2
H
5
)
2
C
2
H
5
ONa
Na
+
CH(COOC
2
H
5
)
2
- (CH
3
)
2
CHCH
2
Br
(CH
3
)
2
CHCH
2
CH(COOEt)
2
NaOH
H
2
O
H
+
(CH
3
)
2
CHCH
2
CH
2
COOH
R
CH
COOEt
COOEt
C
2
H
5
ONa R
'
X
COOEt
COOEt
C
R
R
'
NaOH,H
2
O1.
2,H
+
COOH
COOH
C
R
R
'
H
+
,-CO
2
CH
R
R
'
COOH
2
CH
2
(COOC
2
H
5
)
2
C
2
H
5
ONa
Br(CH
2
)
2
Br
CH
2
CH(COOC
2
H
5
)
2
CH
2
CH(COOC
2
H
5
)
2
NaOH H
2
O
H
+
CH
2
CH
2
COOH
CH
2
CH
2
COOH
CH
2
(COOC
2
H
5
)
2
C
2
H
5
ONa
ClCH
2
COOC
2
H
5
CHCOOC
2
H
5
COOC
2
H
5
CH
2
COOC
2
H
5
NaOH,H
2
O
H
+
,
CH
2
COOH
CH
2
COOH
—CO
2
CH
2
(COOC
2
H
5
)
2
Br(CH
2
)
3
Br+
C
2
H
5
ONa
COOEt
COOEt
NaOH
H
+
COOH
COOH
COOH
（2）合成二元羧酸：
A CH
2
A'
A,A'为
C
R
O
C H
O
C OR
O
C NR
2
O
CN
NO
2
等
CHI
CH
3
CH
3
+
CH
2
COOEt
CN
C
2
H
5
ONa
C
2
H
5
OH
CHCH
CH
3
CH
3
COOEt
CN
EtONa/C
2
H
5
OH
CHI
CH
3
CH
3
CH
CH
3
CH
3
C CH(CH
3
)
2
COOEt
CN
eg.
五,其它含活泼亚甲基的化合物,
Knoevenagel 缩合 (诺文格尔）
含活泼氢的亚甲基化合物在碱催化剂存在时，和醛、
酮共热脱水，生成α、β不饱和羰基化合物。
(CH
3
)
2
CHCH
2
CHO +
CH
2
(COOEt)
2
六氢吡啶苯
(CH
3
)
2
CHCH
2
CH=C(COOEt)
2
+
H
2
O
78
%
eg.
CH
3
(CH
2
)
5
CHO
+
CH
2
(COOH)
2
吡啶
CH
3
(CH
2
)
5
CH=CHCOOH
2
壬烯酸
85
%
CH
2
CH
CHO +
CH
2
(COOEt)
2
C
2
H
5
ONa
CH
2
CH
2
CHO
CH(COOEt)
2
H
3
O
+
CH
2
CH
2
CHO
CH
2
COOH
eg.
HC
C
COOEt +
CH
3
COCH
2
COOEt
C
2
H
5
ONa
CH
C
O
CH
3
C
O
OEt
CH=CHCOOEt
六,Michael加成 （在药物合成中有重要用途）
活泼氢化合物与α、β不饱和羰基化合物的加成——Michael加成
O
O
+
CH
2
CHCO
2
Et
EtONa,EtOH
0
。
C
O
O
CH
2
CH
2
COOEt
丙烯酸乙酯
2
（
2乙氧羰乙基）
1
，
3环己二酮丙二酸二乙酯
ξ13.5 有机合成路线设计一个良好的合成路线，要求：步骤少（一般超过五步以上的
反应，实际应用价值不大）；产率高；中间产物与最终产物易提
纯；原料易得；价格便宜。
对于目标分子，我们计划要合成的分子结构设计主要包括：
1) 碳架的建立；
2) 官能团的转化；
3) 立体化学选择性和控制。
例1,以少于四个C的化合物合成2-丁酮。
因为乙醛比甲醛易得、便宜，乙基卤代镁比甲基卤代镁易于制备。
目标分子中间产物供选择的原料
CH
3
C
O
CH
2
CH
3 CH
3
C
OH
CH
2
CH
3
卤代烷水解
CH
3
CH
2
CHO +CH
3
MgX
CH
3
CHO +
CH
3
CH
2
MgX
CH
3
CH
2
C CH
2
OH
CH
3
CH
3
CHCN
CH
3
CH
2
C CH
2
CHO
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
C
CH
2
CH
2
OH
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
C
MgCl
CH
3
+
CH
2
CH
2
O
CH
3
SOCl
2
CH
3
CH
2
C OH
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
MgCl +
CH
3
CCH
3
O OH
CH
3
CCH
3
CH
3
CHO +
CH
3
MgCl
例2,由3个C以下的C分子合成CH
3
CH
2
C(CH
3
)
2
CH
2
CH(OH)CN
例3.合成
（4个碳以下）
（二丙基乙酸钠盐是治疗癫痫病的药物）
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHCOOH
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHCOOH
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
C(COOEt)
2
CH
3
CH
2
CH
2
Br
CH
2
(COOEt)
2
(1)
(2)
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHMgBr
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHOH
TM
CH
3
CH
2
CH
2
CHO
CH
3
CH
2
CH
2
Br
CO
2
(3)
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHCOOH
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHCN
TM
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHBr
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHOH
CH
3
CH
2
CH
2
CHO
CH
3
CH
2
CH
2
Br
(4)
TM
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHCH
2
OH
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CH
CH
2
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
C O
+
CH
3
CH
2
C
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHOH
CH
2
Ph
3
P
CCH
2
CH
2
CH
3 CH
3
CH
2
C
CNa
+ CH
3
CH
2
CH
2
Br
例4.合成通常尽可能选择靠近官能团的位置，形成新的碳碳链，建
立TM骨架，以利于合成反应的进行,
CH
3
CHCH
2
CH
2
COOH
CH
3
CC
C
C C
C
*
CC
C
.
CCC*
C
C
C
C
C
C*
C
C
C
C
C
C*
C
C
C
C
C
C*
CH
3
CHCH
2
CH
2
Br
CH
3
Mg
CN
-
CH
3
CHCH
2
CH
2
MgBr
CH
3
CO
2
TM
CH
3
CHCH
2
CH
2
CN
CH
3
H
2
O
H
+
TM
CH
3
CHCH
2
CH
2
OH
CH
3
CH
3
CHCH
CH
2
CH
3
CH
3
CHCHO
CH
3
+ Ph
3
PCH
2
CH
3
CHMgBr
CH
3
+ HCHO
CH
3
C
CH
3
CH
2
CH
3
CO
CH
3
+
Ph
3
PCH
2
CH
3
CHCH
2
OH
CH
3
例5.
C
2
H
5
MgX
+
C
6
H
5
COCH
3
C
6
H
5
MgX +CH
3
COC
2
H
5
C
6
H
5
COC
2
H
5
+
CH
3
MgX
OHC
C
2
H
5
C
6
H
5
CH
3
√
×
×
二二
.
.官能团的导入和转化：
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CHCH
2
CH
2
CH
3
CH
3
合成例6
CH
3
CH
2
CH
2
CH
CCH
2
CH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
CH
2
CCHCH
2
CH
3
CH
3
TM
CH
3
(CH
2
)
2
CH
2
CCH
2
CH
2
CH
3
OH
CH
3
CH
3
(CH
2
)
3
MgBr
CH
3
CH
2
CH
2
CCH
3
O
例7,
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CHCH
2
OH
C
2
H
5
的合成设计各分一半
2
CH
3
CH
2
CH
2
CHO
CH
3
(CH
2
)
2
CHCHCHO
C
2
H
5
OH
CH
3
(CH
2
)
2
C
CCHO
C
2
H
5
TM
ROH
R'SO
2
Cl
ROSO
2
R'
S
O
C
l
2
HX
PX
3
RX
Ac
-
O
OH
-
各官能团之间的互相转化
RCH
2
OH
O
O
RCH
H
RCOOH
H
2
O
RCN
H
2
O
LiAlH
4
RCH
2
NR'
2
RNH
2
RCOCl
RCOOR'
RCONR'
2
C
O
LiAlH
4
NaOH
CHOH
C
O
CH
2
三
.官能团的保护和导向:
(1) 选择合适的条件:
CH
2
CHCH
2
CHO
Ag(NH
3
)
2
CH
2
CHCH
2
COOH
CH
2
CHCH
2
C CH
H
2
Pd
BaSO
4
喹啉
CH
2
CHCH
2
CH CH
2
CH
2
CHCH
2
CCH
3
O
NaBH
4
H
2
Pd,rt.
CH
3
CH
2
CH
2
CCH
3
O
CH
2
CHCH
2
CCH
3
OH
(2) 官能团的保护:
b) 羟基:
a) 羰基：
C
O＋ HOCH
2
CH
2
OH
BF
3
或H
+
H
3
O
+
C
O
O
C OH
+
(CH
3
CO)
2
O
吡啶
H
2
O
C
O CCH
3
O
C
6
H
5
CH
2
Br
NaOH/THF
H
2
/Pd或HBr
CH
2
C
6
H
5+
(CH
3
)
3
SiCl
吡啶
OH
Si(CH
3
)
3
C O
+
C O
+
O
H
H
2
O
C
O
O
c) 羧基,
d) 氨基,
一般只有在必要时才争取保护官能团的措施,因为保护措施
会增加反应步骤,加大损失,影响收率,只能在全面周到地权衡
之后才争取。
C
O
OH +
ROH
SOCl
2
/NaOH
H
3
O
+
COR
O
C
NH
2
+
(CH
3
CO)
2
O
H
3
O
+
C
NHCCH
3
O
(3) 官能团占位,导向:
a) 占位,
Br
Br
Br
Br
Br
Br
NH
2
OH
OH
H
2
SO
4
HO
3
S
OH
SO
3
H
OH
HNO
3
H
2
SO
4
HO
3
S
OH
SO
3
H
OH
NO
2
H
2
O
OH
OH
NO
2
b) 导向,
例8
HOCH
2
CH
2
CH
2
Br
H
+
CH
2
C(CH
3
)
2
HOCH
2
CH
2
CH
2
CHCH
3
OH
H
2
O/H
2
SO
4
(CH
3
)
3
COCH
2
CH
2
CH
2
Br
(CH
3
)
3
C
O CH
2
CH
2
CH
2
CHCH
3
OH
Mg
(CH
3
)
3
C
O
CH
2
CH
2
CH
2
MgBr
CH
3
CHO
H
+
例9
例10
CHO
OH
CHO
CH
3
CH
2
CH
2
CHO
C CHCOOCH
3
CH
2
CH
2
COOCH
3
O CCH
2
COOCH
3
O
CH
2
CHCOOCH
3
C
O
CH
2
COOCH
3
COCH
3
O
CH
3
COOCH
3
例11
例12
O
O
O
COOH
COOH
COOEt
COOEt
COOEt
+
CH
2
COOEt
-
COOEt
CH
2
(COOEt)
2
OH
COOEt
OH
COOEt
O
+
HCl
两种产物(原料不易得)
四、立体构型的控制：
1,炔氢在 Lindlar催化剂存在下的顺式加氢和在液氨中的反式加氢；
2,S
N
2反应中中心碳原子的构型转化；
3,烯烃与卤素的反式加成；
4,卤代烃的E2 反式消除；
5,烯烃与硼氢化－氧化试剂的顺式水合；以及环氧化合物的反式开环 。
C
2
H
5
C C
C
2
H
5
OH
H
H
CH
3
CH
2
C CCH
2
CH
2
OH
CH
3
CH
2
CCH
+
O
例13.
例14.
C
H
Cl
CH
3
CH
2 CH
3
CN
-
C
NC
H
CH
3
CH
2 CH
3
H
2
O,H
+
C
HOOC
H
CH
3
CH
2 CH
3
(R)-2-氯丁烷
(S)-2-氯丁烷例15.
O
OH
由环戊酮出发合成
O
C
4
H
9
MgBr
HO
-H
2
O
H
1/2B
2
H
6
H
2
O
2
OH
,H
2
O
OH
H
β-二羰基化合物
R
C
O
CH
2
C
O
R'
R
C
O
CH
2
C
O
OR'
C
O
CH
2
C
O
OR'
RO
C
O
CH
2
C
O
OC
2
H
5
CH
3
NC CH
2
COOC
2
H
5
氰乙酸酯
β-酮酸易于失羧，但β-酮酸酯是稳定的。
ξ
ξ
13.4 β
β
-二羰基化合物二羰基化合物乙酰乙酸乙酯
β-酮酸酯 丙二酸酯β-二酮
C
O
CH
2
C
O
OC
2
H
5
CH
3
活性亚甲基烃化和酰化反应吸电子基团
CH
3
COOC
2
H
5
CH
3
COOC
2
H
5
1
C
2
H
5
ONa
2
H
+
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
C
2
H
5
OH
Claisen酯缩合反应就是酯与含有活泼亚甲基的化合物（酯、醛、
酮、腈）在碱性催化剂存在下的缩合反应。
C
2
H
5
O
-
H
CH
2
COOC
2
H
5
C
2
H
5
OH
-
CH
2
COOC
2
H
5
历程：
1,乙酰乙酸乙酯的合成一,Claisen酯缩合反应 ——β-酮酸酯乙酰乙酸乙酯
CH
3
CCH
2
COOC
2
H
5
+
C
2
H
5
ONa
O
[CH
3
COCHCOOC
2
H
5
]
-
Na
+
+ C
2
H
5
OH
CH
3
COCHCOOC
2
H
5
-
Na
+
HAc
CH
3
COCH
2
COC
2
H
5
NaAc
共振杂化体：
HC
CH
3
C
C
OC
2
H
5
O
O
Pka=11,较强的酸较弱的酸
O
CH
3
CH
3
COC
2
H
5
O
CH
2
COOC
2
H
5
CH
3
C
OC
2
H
5
CH
2
COOC
2
H
5
O
+
C
O
CH
2
COC
2
H
5
+
OC
2
H
5
当被酰化的酯仅有一个α氢时，要用比醇钠的碱性更强的碱，
如(Ph)
3
CNa（三苯甲基钠）。
2,不同酯（其一不含α氢）的缩合 ——交错酯缩合反应。
C
6
H
5
CH
2
COOC
2
H
5
+ (COOCC
2
H
5
)
2
C
2
H
5
ONa
C
6
H
5
CHCOOC
2
H
5
+ C
6
H
5
CH
2
COCHCOOC
2
H
5
COCOOC
2
H
5
C
6
H
5
+ C
2
H
5
OH
HCOOC
2
H
5
CH
3
COOC
2
H
5
NaOC
2
H
5
HCOCH
2
COOC
2
H
5
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5 C
2
H
5
OH
（主）
C
6
H
5
CHCOOC
2
H
5
COCOOC
2
H
5
175
。
C
C
6
H
5
CHCOOC
2
H
5
COOC
2
H
5
酮的α氢比酯活泼。
CH
3
COOC
2
H
5
CH
3
COCH
3
C
2
H
5
ONa
CH
3
COCH
2
COCH
3
C
2
H
5
OH
二元羧酸酯进行的分子内的Claisen反应
3.Dieckmann缩合反应 ——制备五、六元环状β——酮酸酯
NaOC
2
H
5
苯,80
0
C
COOC
2
H
5
COOC
2
H
5
COOC
2
H
5
OC
2
H
5
O
COOC
2
H
5
O
- OC
2
H
5
己二酸二乙酯
2－环戊酮甲酸乙酯
（74~81 ％）
eg,CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
与NaHSO
3
,HCN加成与苯腙，羟氨作用还原：CH
3
CHCH
2
COOC
2
H
5
OH
碘仿反应
C=O
与Na作用放出H
2
，与FeCl
3
作用生成紫红色使Br
2
的CCl
4
溶液褪色与PCl
5
作用生成 CH
3
C
CHCOOC
2
H
5
Cl
OH
3
—氯—
2
—丁烯酸乙酯甲基酮的典型反应稀醇的性质
1,互变异构现象：
二,酮-烯醇互变异构乙酰乙酸乙酯的
1
HNM谱图
c，b,a分别表示少量烯醇式中的 CH
3
,C==C—H和 OH中的三种质子,d，e
这两个单峰表示酮式结构中α -CH
2
和与羰基相连的 CH
3
，三重峰和四重峰是酮式和烯醇式中酯基上的 CH
2
和 CH
3
。
CH
3
C
CH
2
C OC
2
H
5
O
O
rt
CH
3
C CH C OC
2
H
5
OH O
93
%
7
%
在酸性或痕量碱的作用下，二者迅速达到平衡，如用石
英设备，通过蒸馏法可把二者分开。酮式：b.p,
41℃/267Pa；烯醇：33℃/267Pa（减压）。由于分子内氢键
的存在，阻碍了分子间氢键的形成，因此烯醇的沸点小于酮。
L.Konorr.(1859~1921)发现在低温（-78℃）时，二者可以分开。
2,互变异构（tantomezism）
C
O
H
O
C
CH
CH
3
OC
2
H
5
较稳定
CH
3
C CH COC
2
H
5
OH
O
原因亚甲基上氢的酸性，易离开。
共轭。
分子内氢键。
CH
3
C CH
3
O
CH
2
C CH
3
OH
一般的烯醇式结构是不稳定的。：
例如：
仅占2.0*10
-2
%
互变异构体与共振式的区别：
* 互变异构体与共振式的区别：
*
CH
3
C
CH CH
3
OH
CH
3
C CH
2
CH
3
O
CH
2
C
CH
2
CH
3
OH
与是互变异构体。
*
CH
3
C
CH CH
3
OH
CH
3
C CH
2
CH
3
O
CH
2
C
CH
2
CH
3
OH
与是互变异构体。
CH
3
COCH
2
COOH
CH
3
COCH
3
CO
2
O
C
CH
2
C
O
H
CH
3
O
CH
3
O
C
CH
3
O
H
C
O
O
CH
3
COCH
3
CH
2
O
C
CH
2
C
O
H
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
40
%NaOH
CH
3
COCH
2
COONa
H
+
CH
3
COCH
2
COOH
—CO
2
CH
3
COCH
3
三,乙酰乙酸乙酯在合成上的应用
1,乙酰乙酸乙酯的酮式分解（稀碱）
40
%NaOH
2
CH
3
CONa
O
C
2
H
5
OH
CH
3
CCH
2
COOC
2
H
5
O
CH
3
CCH
2
C OC
2
H
5
O
O
OH
-
CH
3
C
CH
2
OH
O
-
COC
2
H
5
O
CH
3
COOH
-
CH
2
COC
2
H
5
O
CH
3
COO
-
CH
3
COOC
2
H
5
OH
-
2
CH
3
COO
-
C
2
H
5
OH
CH
3
C CH
2
COOC
2
H
5
O
NaOC
2
H
5
CH
3
CCHCOOC
2
H
5
O
-
Na
+
RX
CH
3
CCHCOOC
2
H
5
O
R
NaOC
2
H
5
CH
3
CCCOOC
2
H
5
O
R
-
Na
+
R'X
CH
3
C COOC
2
H
5
O
R'
R
2,酸式分解：（浓碱）
3,
3,亚甲基上氢的活泼性：
eg,
CH
3
COCHCH
2
CH
3
CH
3
引入
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
NaOC
2
H
5
CH
3
I
CH
3
COCHCOOC
2
H
5
CH
3
NaOC
2
H
5
C
2
H
5
I
CH
3
COCCOOC
2
H
5
CH
3
C
2
H
5
10
%KOH
H
+
—CO
2
CH
3
COCHCH
2
CH
3
CH
3
CH
3
O
C CH
R
COOC
2
H
5
酸式酮式酮式分解酸式分解
CH
3
CCH
2
R
O
RCH
2
COOH
4,应用应用
:
(1）合成甲基酮:
CH
3
COCH
2
COOEt
NaH
C
6
H
5
COCl
CH
3
COCHCOOEt
CO
C
6
H
5
稀碱：
CH
3
COCH
2
COC
6
H
5
浓碱：
C
6
H
5
COCH
2
COOH
不会生成与酰氯作用的乙醇
CH
3
COCH
2
COOEt
EtONa
ClCH
2
COCH
3
CH
3
COCHCOOEt
CH
2
CO
CH
3
CH
3
CCH
2
CH
2
CCH
3
O
O
CH
3
CCH
2
CH
2
COOH
O
(浓KOH)
（稀碱）
（（ 2））β-二酮、β-酮酸
（3）γ-二酮、γ-酮酸没有副产物CH
3
COOH.
（ 4） 2.5-己二酮，γ -二酮在合成羧酸时，通常不采用乙酰乙酸乙酯法，而采用丙二
酸酯法。因为前者在进行酸式水解时，常伴有酮式水解产
物。
CH
3
COCH
2
COOEt
EtONa
BrCH
2
COOEt
CH
3
CCHCOOEt
CH
2
COOEt
O
5
%NaOH
H
3
O
+
CH
3
CCH
2
CH
2
COOH
O
CH
3
COCH
2
COOEt
NaH
I
2
CH
3
COCHCOOEt
CHCOOEtCH
3
CO
稀NaOH
H
+
—CO
2
CH
3
COCH
2
CH
2
CH
3
CO
—
2
NaI
ClCH
2
COOH
NaCN
CH
2
COOH
CN
C
2
H
5
OH
H
+
CH
2
COOEt
COOEt
CH
2
COOEt
COOEt
C
2
H
5
ONa
RX
RCH
COOEt
COOEt
NaOH
H
2
O
RCH
COONa
COONa
H
+
RCH
COOH
COOH
—CO
2
RCH
2
COOH
四.
丙二酸二乙酯的合成和应用
1.
制法:
2,应用：
（1）合成一元羧酸
—CO
2
eg.
CH
2
(COOC
2
H
5
)
2
C
2
H
5
ONa
Na
+
CH(COOC
2
H
5
)
2
- (CH
3
)
2
CHCH
2
Br
(CH
3
)
2
CHCH
2
CH(COOEt)
2
NaOH
H
2
O
H
+
(CH
3
)
2
CHCH
2
CH
2
COOH
R
CH
COOEt
COOEt
C
2
H
5
ONa R
'
X
COOEt
COOEt
C
R
R
'
NaOH,H
2
O1.
2,H
+
COOH
COOH
C
R
R
'
H
+
,-CO
2
CH
R
R
'
COOH
2
CH
2
(COOC
2
H
5
)
2
C
2
H
5
ONa
Br(CH
2
)
2
Br
CH
2
CH(COOC
2
H
5
)
2
CH
2
CH(COOC
2
H
5
)
2
NaOH H
2
O
H
+
CH
2
CH
2
COOH
CH
2
CH
2
COOH
CH
2
(COOC
2
H
5
)
2
C
2
H
5
ONa
ClCH
2
COOC
2
H
5
CHCOOC
2
H
5
COOC
2
H
5
CH
2
COOC
2
H
5
NaOH,H
2
O
H
+
,
CH
2
COOH
CH
2
COOH
—CO
2
CH
2
(COOC
2
H
5
)
2
Br(CH
2
)
3
Br+
C
2
H
5
ONa
COOEt
COOEt
NaOH
H
+
COOH
COOH
COOH
（2）合成二元羧酸：
A CH
2
A'
A,A'为
C
R
O
C H
O
C OR
O
C NR
2
O
CN
NO
2
等
CHI
CH
3
CH
3
+
CH
2
COOEt
CN
C
2
H
5
ONa
C
2
H
5
OH
CHCH
CH
3
CH
3
COOEt
CN
EtONa/C
2
H
5
OH
CHI
CH
3
CH
3
CH
CH
3
CH
3
C CH(CH
3
)
2
COOEt
CN
eg.
五,其它含活泼亚甲基的化合物,
Knoevenagel 缩合 (诺文格尔）
含活泼氢的亚甲基化合物在碱催化剂存在时，和醛、
酮共热脱水，生成α、β不饱和羰基化合物。
(CH
3
)
2
CHCH
2
CHO +
CH
2
(COOEt)
2
六氢吡啶苯
(CH
3
)
2
CHCH
2
CH=C(COOEt)
2
+
H
2
O
78
%
eg.
CH
3
(CH
2
)
5
CHO
+
CH
2
(COOH)
2
吡啶
CH
3
(CH
2
)
5
CH=CHCOOH
2
壬烯酸
85
%
CH
2
CH
CHO +
CH
2
(COOEt)
2
C
2
H
5
ONa
CH
2
CH
2
CHO
CH(COOEt)
2
H
3
O
+
CH
2
CH
2
CHO
CH
2
COOH
eg.
HC
C
COOEt +
CH
3
COCH
2
COOEt
C
2
H
5
ONa
CH
C
O
CH
3
C
O
OEt
CH=CHCOOEt
六,Michael加成 （在药物合成中有重要用途）
活泼氢化合物与α、β不饱和羰基化合物的加成——Michael加成
O
O
+
CH
2
CHCO
2
Et
EtONa,EtOH
0
。
C
O
O
CH
2
CH
2
COOEt
丙烯酸乙酯
2
（
2乙氧羰乙基）
1
，
3环己二酮丙二酸二乙酯
ξ13.5 有机合成路线设计一个良好的合成路线，要求：步骤少（一般超过五步以上的
反应，实际应用价值不大）；产率高；中间产物与最终产物易提
纯；原料易得；价格便宜。
对于目标分子，我们计划要合成的分子结构设计主要包括：
1) 碳架的建立；
2) 官能团的转化；
3) 立体化学选择性和控制。
例1,以少于四个C的化合物合成2-丁酮。
因为乙醛比甲醛易得、便宜，乙基卤代镁比甲基卤代镁易于制备。
目标分子中间产物供选择的原料
CH
3
C
O
CH
2
CH
3 CH
3
C
OH
CH
2
CH
3
卤代烷水解
CH
3
CH
2
CHO +CH
3
MgX
CH
3
CHO +
CH
3
CH
2
MgX
CH
3
CH
2
C CH
2
OH
CH
3
CH
3
CHCN
CH
3
CH
2
C CH
2
CHO
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
C
CH
2
CH
2
OH
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
C
MgCl
CH
3
+
CH
2
CH
2
O
CH
3
SOCl
2
CH
3
CH
2
C OH
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
MgCl +
CH
3
CCH
3
O OH
CH
3
CCH
3
CH
3
CHO +
CH
3
MgCl
例2,由3个C以下的C分子合成CH
3
CH
2
C(CH
3
)
2
CH
2
CH(OH)CN
例3.合成
（4个碳以下）
（二丙基乙酸钠盐是治疗癫痫病的药物）
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHCOOH
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHCOOH
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
C(COOEt)
2
CH
3
CH
2
CH
2
Br
CH
2
(COOEt)
2
(1)
(2)
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHMgBr
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHOH
TM
CH
3
CH
2
CH
2
CHO
CH
3
CH
2
CH
2
Br
CO
2
(3)
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHCOOH
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHCN
TM
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHBr
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHOH
CH
3
CH
2
CH
2
CHO
CH
3
CH
2
CH
2
Br
(4)
TM
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHCH
2
OH
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CH
CH
2
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
C O
+
CH
3
CH
2
C
(CH
3
CH
2
CH
2
)
2
CHOH
CH
2
Ph
3
P
CCH
2
CH
2
CH
3 CH
3
CH
2
C
CNa
+ CH
3
CH
2
CH
2
Br
例4.合成通常尽可能选择靠近官能团的位置，形成新的碳碳链，建
立TM骨架，以利于合成反应的进行,
CH
3
CHCH
2
CH
2
COOH
CH
3
CC
C
C C
C
*
CC
C
.
CCC*
C
C
C
C
C
C*
C
C
C
C
C
C*
C
C
C
C
C
C*
CH
3
CHCH
2
CH
2
Br
CH
3
Mg
CN
-
CH
3
CHCH
2
CH
2
MgBr
CH
3
CO
2
TM
CH
3
CHCH
2
CH
2
CN
CH
3
H
2
O
H
+
TM
CH
3
CHCH
2
CH
2
OH
CH
3
CH
3
CHCH
CH
2
CH
3
CH
3
CHCHO
CH
3
+ Ph
3
PCH
2
CH
3
CHMgBr
CH
3
+ HCHO
CH
3
C
CH
3
CH
2
CH
3
CO
CH
3
+
Ph
3
PCH
2
CH
3
CHCH
2
OH
CH
3
例5.
C
2
H
5
MgX
+
C
6
H
5
COCH
3
C
6
H
5
MgX +CH
3
COC
2
H
5
C
6
H
5
COC
2
H
5
+
CH
3
MgX
OHC
C
2
H
5
C
6
H
5
CH
3
√
×
×
二二
.
.官能团的导入和转化：
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CHCH
2
CH
2
CH
3
CH
3
合成例6
CH
3
CH
2
CH
2
CH
CCH
2
CH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
CH
2
CCHCH
2
CH
3
CH
3
TM
CH
3
(CH
2
)
2
CH
2
CCH
2
CH
2
CH
3
OH
CH
3
CH
3
(CH
2
)
3
MgBr
CH
3
CH
2
CH
2
CCH
3
O
例7,
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CHCH
2
OH
C
2
H
5
的合成设计各分一半
2
CH
3
CH
2
CH
2
CHO
CH
3
(CH
2
)
2
CHCHCHO
C
2
H
5
OH
CH
3
(CH
2
)
2
C
CCHO
C
2
H
5
TM
ROH
R'SO
2
Cl
ROSO
2
R'
S
O
C
l
2
HX
PX
3
RX
Ac
-
O
OH
-
各官能团之间的互相转化
RCH
2
OH
O
O
RCH
H
RCOOH
H
2
O
RCN
H
2
O
LiAlH
4
RCH
2
NR'
2
RNH
2
RCOCl
RCOOR'
RCONR'
2
C
O
LiAlH
4
NaOH
CHOH
C
O
CH
2
三
.官能团的保护和导向:
(1) 选择合适的条件:
CH
2
CHCH
2
CHO
Ag(NH
3
)
2
CH
2
CHCH
2
COOH
CH
2
CHCH
2
C CH
H
2
Pd
BaSO
4
喹啉
CH
2
CHCH
2
CH CH
2
CH
2
CHCH
2
CCH
3
O
NaBH
4
H
2
Pd,rt.
CH
3
CH
2
CH
2
CCH
3
O
CH
2
CHCH
2
CCH
3
OH
(2) 官能团的保护:
b) 羟基:
a) 羰基：
C
O＋ HOCH
2
CH
2
OH
BF
3
或H
+
H
3
O
+
C
O
O
C OH
+
(CH
3
CO)
2
O
吡啶
H
2
O
C
O CCH
3
O
C
6
H
5
CH
2
Br
NaOH/THF
H
2
/Pd或HBr
CH
2
C
6
H
5+
(CH
3
)
3
SiCl
吡啶
OH
Si(CH
3
)
3
C O
+
C O
+
O
H
H
2
O
C
O
O
c) 羧基,
d) 氨基,
一般只有在必要时才争取保护官能团的措施,因为保护措施
会增加反应步骤,加大损失,影响收率,只能在全面周到地权衡
之后才争取。
C
O
OH +
ROH
SOCl
2
/NaOH
H
3
O
+
COR
O
C
NH
2
+
(CH
3
CO)
2
O
H
3
O
+
C
NHCCH
3
O
(3) 官能团占位,导向:
a) 占位,
Br
Br
Br
Br
Br
Br
NH
2
OH
OH
H
2
SO
4
HO
3
S
OH
SO
3
H
OH
HNO
3
H
2
SO
4
HO
3
S
OH
SO
3
H
OH
NO
2
H
2
O
OH
OH
NO
2
b) 导向,
例8
HOCH
2
CH
2
CH
2
Br
H
+
CH
2
C(CH
3
)
2
HOCH
2
CH
2
CH
2
CHCH
3
OH
H
2
O/H
2
SO
4
(CH
3
)
3
COCH
2
CH
2
CH
2
Br
(CH
3
)
3
C
O CH
2
CH
2
CH
2
CHCH
3
OH
Mg
(CH
3
)
3
C
O
CH
2
CH
2
CH
2
MgBr
CH
3
CHO
H
+
例9
例10
CHO
OH
CHO
CH
3
CH
2
CH
2
CHO
C CHCOOCH
3
CH
2
CH
2
COOCH
3
O CCH
2
COOCH
3
O
CH
2
CHCOOCH
3
C
O
CH
2
COOCH
3
COCH
3
O
CH
3
COOCH
3
例11
例12
O
O
O
COOH
COOH
COOEt
COOEt
COOEt
+
CH
2
COOEt
-
COOEt
CH
2
(COOEt)
2
OH
COOEt
OH
COOEt
O
+
HCl
两种产物(原料不易得)
四、立体构型的控制：
1,炔氢在 Lindlar催化剂存在下的顺式加氢和在液氨中的反式加氢；
2,S
N
2反应中中心碳原子的构型转化；
3,烯烃与卤素的反式加成；
4,卤代烃的E2 反式消除；
5,烯烃与硼氢化－氧化试剂的顺式水合；以及环氧化合物的反式开环 。
C
2
H
5
C C
C
2
H
5
OH
H
H
CH
3
CH
2
C CCH
2
CH
2
OH
CH
3
CH
2
CCH
+
O
例13.
例14.
C
H
Cl
CH
3
CH
2 CH
3
CN
-
C
NC
H
CH
3
CH
2 CH
3
H
2
O,H
+
C
HOOC
H
CH
3
CH
2 CH
3
(R)-2-氯丁烷
(S)-2-氯丁烷例15.
O
OH
由环戊酮出发合成
O
C
4
H
9
MgBr
HO
-H
2
O
H
1/2B
2
H
6
H
2
O
2
OH
,H
2
O
OH
H
