第十六章 β-二羰基化合物
化学生物工程系 周显宏
R C
O
C H 2 C
O
R ' R C
O
C H 2 C
O
O R ' C
O
C H 2 C
O
O R 'R O
C
O
C H 2 C
O
O C 2 H 5C H 3 N C C H 2 C O O C 2 H 5
氰乙酸酯
β -酮酸易于失羧，但 β -酮酸酯是稳定的。
ξ 13.4 β -二羰基化合物
乙酰乙酸乙酯
β -酮酸酯 丙二酸酯 β -二酮
C
O
C H 2 C
O
O C 2 H 5C H 3
活性亚甲基
烃化和酰化反应
吸电子基团
C H 3 C O O C 2 H 5 C H 3 C O O C 2 H 5 1 C 2 H 5 O N a
2 H +
C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H 5 C 2 H 5 O H
Claisen酯缩合反应就是酯与含有 活泼亚甲基 的化合物（酯、醛,
酮、腈）在 碱性 催化剂存在下的缩合反应。
C 2 H 5 O
- H C H 2 C O O C 2 H 5 C
2 H 5 O H - C H 2 C O O C 2 H 5
历程,
1,乙酰乙酸乙酯的合成
一, Claisen酯缩合反应 —— β -酮酸酯
乙酰乙酸乙酯
C H 3 C C H 2 C O O C 2 H 5 + C 2 H 5 O N a
O
[ C H 3 C O C H C O O C 2 H 5 ] - N a + + C 2 H 5 O H
C H 3 C O C H C O O C 2 H 5
-
N a
+ H A c C H
3 C O C H 2 C O C 2 H 5 N a A c
共 振 杂 化 体,
H C
C H 3
C
C
O C 2 H 5
O
O
Pka=11,较强的酸 较弱的酸
O
C H 3
C H 3 C O C 2 H 5
O
C H 2 C O O C 2 H 5 C H 3 C
O C 2 H 5
C H 2 C O O C 2 H 5
O
+
C
O
C H 2 C O C 2 H 5 + O C
2 H 5
当被酰化的酯仅有一个 α 氢时, 要用比醇钠的碱性更强的碱,
如 (Ph)3CNa（ 三苯甲基钠 ） 。
2,不同酯 （ 其一不含 α 氢 ） 的缩合 —— 交错酯缩合反应 。
C 6 H 5 C H 2 C O O C 2 H 5 + ( C O O C C 2 H 5 ) 2 C 2 H 5 O N a C 6 H 5 C H C O O C 2 H 5 + C 6 H 5 C H 2 C O C H C O O C 2 H 5
C O C O O C 2 H 5 C 6 H 5
+ C 2 H 5 O H
H C O O C 2 H 5 C H 3 C O O C 2 H 5 N a O C 2 H 5 H C O C H 2 C O O C 2 H 5 C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H 5 C 2 H 5 O H
（ 主 ）
C 6 H 5 C H C O O C 2 H 5
C O C O O C 2 H 5
1 7 5 。C C 6 H 5 C H C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
酮的 α氢比酯活泼。
C H 3 C O O C 2 H 5 C H 3 C O C H 3 C 2 H 5 O N a C H 3 C O C H 2 C O C H 3 C 2 H 5 O H
二元羧酸酯进行的分子内的 Claisen反应
3.Dieckmann缩合反应 —— 制备五、六元环状 β —— 酮酸酯
N a O C 2 H 5
苯,8 0 0 C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5 C O O C 2 H 5
O C 2 H 5
O
C O O C 2 H 5
O- O C 2 H 5
己二酸二乙酯 2－环戊酮甲酸乙酯
（ 74~81％）
e g, C H
3
C O C H
2
C O O C
2
H
5
与 N a H S O
3
,H C N 加 成
与 苯 腙, 羟 氨 作 用
还 原, C H
3
C H C H
2
C O O C
2
H
5
O H
碘 仿 反 应
C = O
与 N a 作 用 放 出 H
2
,与 F e C l
3
作 用 生 成 紫 红 色
使 B r
2
的 C C l
4
溶 液 褪 色
与 P C l
5
作 用 生 成 C H
3
C C H C O O C
2
H
5
C l
O H
3
— 氯 —
2
— 丁 烯 酸 乙 酯
甲基酮的典型反应
稀醇的性质
1,互变异构现象,
二, 酮 -烯醇互变异构
乙酰乙酸乙酯的 1HNM谱图
c,b,a分别表示少量烯醇式中的 CH3,C==C— H和 OH中的三种质子,d,e
这两个单峰表示酮式结构中 α-CH2和与羰基相连的 CH3，三重峰和四重峰是
酮式和烯醇式中酯基上的 CH2和 CH3。
C H 3 C C H 2 C O C 2 H 5
O O
r t
C H 3 C C H C O C 2 H 5
O H O
9 3 % 7 %
在酸性或痕量碱的作用下，二者迅速达到平衡，如用石
英设备，通过蒸馏法可把二者分开。酮式,b.p,
41℃/267Pa ；烯醇,33℃/267Pa （减压）。由于分子内氢键
的存在，阻碍了分子间氢键的形成，因此烯醇的沸点小于酮。
L.Konorr.(1859~1921)发现在低温（ -78℃ ）时，二者可以分开。
2,互变异构（ tantomezism）
C
O
H
O
C
C H
C H 3 O C
2 H 5
较 稳 定
C H 3 C C H C O C
2 H 5
O H O
原 因
亚 甲 基 上 氢 的 酸 性, 易 离 开 。
共 轭 。
分 子 内 氢 键 。
C H 3 C C H 3
O
C H 2 C C H 3
O H
一般的烯醇式结构是不稳定的。,
例如,
仅占 2.0*10-2 %
互变异构体与共振式的区别,
* 互变异构体与共振式的区别,
*
C H 3 C C H C H 3
O H
C H 3 C C H 2 C H 3
O
C H 2 C C H 2 C H 3
O H
与 是 互 变 异 构 体 。
*
C H 3 C C H C H 3
O H
C H 3 C C H 2 C H 3
O
C H 2 C C H 2 C H 3
O H
与 是 互 变 异 构 体 。
C H
3
C O C H
2
C O O H C H
3
C O C H
3
C O
2
O
C
C H
2
C
O
H
C H
3
O
C H
3
O
C
C H
3
O
H
C
O
O
C H
3
C O C H
3
C H
2
O
C
C H
2
C
O
H
C H
3
C O C H
2
C O O C
2
H
5
4 0
% N a O H
C H
3
C O C H
2
C O O N a
H
+
C H
3
C O C H
2
C O O H
— C O
2
C H
3
C O C H
3
三, 乙酰乙酸乙酯在合成上的应用
1,乙酰乙酸乙酯的酮式分解（稀碱）
4 0 % N a O H
2 C H 3 C O N a
O
C 2 H 5 O HC H 3 C C H 2 C O O C 2 H 5
OC H 3 C C H 2 C O C 2 H 5
O O
O H -
C H 3 C C H 2
O H
O -
C O C 2 H 5
O
C H 3 C O O H - C H 2 C O C 2 H 5
O
C H 3 C O O - C H 3 C O O C 2 H 5
O H -
2 C H 3 C O O
- C
2 H 5 O H
C H 3 C C H 2 C O O C 2 H 5
O
N a O C 2 H 5
C H 3 C C H C O O C 2 H 5
O
-
N a +
R X
C H 3 C C H C O O C 2 H 5
O
R
N a O C 2 H 5
C H 3 C C C O O C 2 H 5
O
R
-
N a +
R ' X
C H 3 C C O O C 2 H 5
O R '
R
2,酸式分解：（浓碱）
3,亚甲基上氢的活泼性,
e g, C H 3 C O C H C H 2 C H 3
C H 3 引 入
C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H 5
N a O C 2 H 5
C H 3 I
C H 3 C O C H C O O C 2 H 5
C H 3
N a O C 2 H 5
C 2 H 5 I
C H 3 C O C C O O C 2 H 5
C H 3
C 2 H 5
1 0 % K O H
H
+
— C O 2
C H 3 C O C H C H 2 C H 3
C H 3
C H 3
O
C C H
R
C O O C 2 H 5
酸 式
酮 式
酮 式 分 解
酸 式 分 解
C H 3 C C H 2 R
O
R C H 2 C O O H
4,应用,
(1）合成甲基酮,
C H 3 C O C H 2 C O O E t
N a H
C 6 H 5 C O C l
C H 3 C O C H C O O E t
C O
C 6 H 5
稀 碱,
C H 3 C O C H 2 C O C 6 H 5
浓 碱,
C 6 H 5 C O C H 2 C O O H
不 会 生 成 与 酰 氯 作 用 的 乙 醇
C H 3 C O C H 2 C O O E t
E t O N a
C l C H 2 C O C H 3
C H 3 C O C H C O O E t
C H 2
C O
C H 3
C H 3 C C H 2 C H 2 C C H 3
O O
C H 3 C C H 2 C H 2 C O O H
O
( 浓 K O H )
（ 稀 碱 ）
（ 2） β -二酮,β -酮酸
（ 3） γ -二酮,γ -酮酸
没有副产物 CH3COOH,
（ 4） 2.5-己二酮, γ -二酮
在合成羧酸时, 通常不采用乙酰乙酸乙酯法, 而采用丙
二酸酯法 。 因为前者在进行酸式水解时, 常伴有酮式水
解产物 。
C H 3 C O C H 2 C O O E t
E t O N a
B r C H 2 C O O E t
C H 3 C C H C O O E t
C H 2
C O O E t
O
5 % N a O H
H 3 O +
C H 3 C C H 2 C H 2 C O O H
O
C H 3 C O C H 2 C O O E t N a H
I 2
C H 3 C O C H C O O E t
C H C O O E tC H 3 C O
稀 N a O H H +
— C O 2
C H 3 C O C H 2
C H 2C H 3 C O— 2 N a I
C l C H 2 C O O H N a C N C H 2 C O O H
C N
C 2 H 5 O H
H +
C H 2 C O O E t
C O O E t
C H 2
C O O E t
C O O E t
C 2 H 5 O N a R X
R C H
C O O E t
C O O E t
N a O H
H 2 O
R C H
C O O N a
C O O N a
H +
R C H
C O O H
C O O H
— C O 2
R C H 2 C O O H
四, 丙二酸二乙酯的合成和应用
1,制法,
2,应用,
（ 1）合成一元羧酸
— C O 2
e g, C H
2 ( C O O C 2 H 5 ) 2
C 2 H 5 O N a
N a + C H ( C O O C 2 H 5 ) 2
- ( C H 3 ) 2 C H C H 2 B r
( C H 3 ) 2 C H C H 2 C H ( C O O E t ) 2
N a O H
H 2 O
H + ( C H
3 ) 2 C H C H 2 C H 2 C O O H
R C H
C O O E t
C O O E t
C 2 H 5 O N a R 'X
C O O E t
C O O E t
C
R
R
'
N a O H,H 2 O1,
2, H +
C O O H
C O O H
C
R
R
'
H +
,- C O 2 C H
R
R
'
C O O H
2 C H 2 ( C O O C 2 H 5 ) 2
C 2 H 5 O N a
B r ( C H 2 ) 2 B r
C H 2 C H ( C O O C 2 H 5 ) 2
C H 2 C H ( C O O C 2 H 5 ) 2
N a O H H 2 O
H +
C H 2 C H 2 C O O H
C H 2 C H 2 C O O H
C H 2 ( C O O C 2 H 5 ) 2 C 2 H 5 O N a
C l C H 2 C O O C 2 H 5
C H C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
C H 2 C O O C 2 H 5
N a O H,H 2 O
H +,
C H 2 C O O H
C H 2 C O O H
— C O 2
C H 2 ( C O O C 2 H 5 ) 2 B r ( C H 2 ) 3 B r+
C 2 H 5 O N a
C O O E t
C O O E t N a O H
H +
C O O H
C O O H
C O O H
（ 2）合成二元羧酸,
A C H 2 A ' A,A '为 C R
O
C H
O
C O R
O
C N R 2
O
C N N O 2 等
C H I
C H 3
C H 3
+ C H 2
C O O E t
C N
C 2 H 5 O N a
C 2 H 5 O H
C H C HC H 3
C H 3
C O O E t
C N
E t O N a / C 2 H 5 O H
C H IC H 3
C H 3
C HC H 3
C H 3 C C H ( C H 3 ) 2
C O O E t
C N
e g,
五, 其它含活泼亚甲基的化合物,
Knoevenagel 缩合 (诺文格尔）
含活泼氢的亚甲基化合物在 碱催化剂 存在时，和醛,
酮共热脱水，生成 α, β 不饱和羰基化合物。
( C H 3 ) 2 C H C H 2 C H O + C H 2 ( C O O E t ) 2 六 氢 吡 啶
苯
( C H 3 ) 2 C H C H 2 C H = C ( C O O E t ) 2 + H 2 O
7 8 %
e g,
C H 3 ( C H 2 ) 5 C H O + C H 2 ( C O O H ) 2
吡 啶 C H
3 ( C H 2 ) 5 C H = C H C O O H
2 壬 烯 酸 8 5 %
C H 2 C H C H O + C H 2 ( C O O E t ) 2 C 2 H 5 O N a C H 2 C H 2 C H O
C H ( C O O E t ) 2
H 3 O + C H 2 C H 2 C H O
C H 2 C O O H
e g,
H C C C O O E t + C H 3 C O C H 2 C O O E t C 2 H 5 O N a C H
C
O
C H 3 C
O
O E t
C H = C H C O O E t
六, Michael加成 （在药物合成中有重要用途）
活泼氢化合物与 α, β 不饱和羰基化合物的加成 —— Michael加成
O
O
+ C H 2 C H C O 2 E t
E t O N a,E t O H
0
。 C
O
O
C H 2 C H 2 C O O E t
丙 烯 酸 乙 酯 2 （ 2 乙 氧 羰 乙 基 ）
1, 3 环 己 二 酮
丙二酸二乙酯
ξ 13.5 有机合成路线设计
一个良好的合成路线, 要求：步骤少 （ 一般超过五步以上的
反应, 实际应用价值不大 ） ；产率高；中间产物与最终产物易提
纯；原料易得；价格便宜 。
对于目标分子, 我们计划要合成的分子结构设计主要包括,
1) 碳架的建立 ；
2) 官能团的转化 ；
3) 立体化学选择性和控制。
例 1,以少于四个 C的化合物合成 2-丁酮 。
因为乙醛比甲醛易得、便宜，乙基卤代镁比甲基卤代镁易于制备。
目 标 分 子
中 间 产 物
供 选 择 的 原 料
C H 3 C
O
C H 2 C H 3 C H 3 C
O H
C H 2 C H 3
卤 代 烷 水 解
C H 3 C H 2 C H O + C H 3 M g X
C H 3 C H O + C H 3 C H 2 M g X
C H
3
C H
2 C C H 2
O H
C H
3
C H
3
C H C N C H
3
C H
2 C C H 2 C H O
C H
3
C H
3
C H
3
C H
2
C C H
2
C H
2
O H
C H
3
C H
3
C H
3
C H
2
C M g C l
C H
3
+ C H
2 C H 2
OC H
3
S O C l
2
C H
3
C H
2 C O H
C H
3
C H
3
C H
3
C H
2
M g C l + C H
3
C C H
3
O O H
C H
3
C C H
3
C H
3
C H O + C H
3
M g C l
例 2,由 3个 C以下的 C分子合成 CH3CH2C(CH3)2CH2CH(OH)CN
例 3.合成 （ 4个碳以下）
（二丙基乙酸钠盐是治疗癫痫病的药物）
( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C O O H
( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C O O H ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C ( C O O E t ) 2 C H 3 C H 2 C H 2 B r
C H 2 ( C O O E t ) 2
( 1 )
( 2 ) ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H M g B r ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H O HT M C H 3 C H 2 C H 2 C H OC H
3 C H 2 C H 2 B r
C O 2
( 3 ) ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C O O H ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C NT M ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H B r
( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H O H
C H 3 C H 2 C H 2 C H O
C H 3 C H 2 C H 2 B r
( 4 ) T M ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C H 2 O H ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C H 2
( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C O +
C H 3 C H 2 C
( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H O H
C H 2P h 3 P
C C H 2 C H 2 C H 3 C H 3 C H 2 C C N a
+ C H 3 C H 2 C H 2 B r
例 4.合成
通常尽可能选择靠近官能团的位置，形成新的碳碳链，建
立 TM骨架，以利于合成反应的进行,
C H 3 C H C H 2 C H 2 C O O H
C H 3
C C C C C
C
*
C C
C
.
C C C * C C
C
C C C *
C C
C
C C C *
C C C C
C
C *
C H 3 C H C H 2 C H 2 B r
C H 3
M g
C N
-
C H 3 C H C H 2 C H 2 M g B r
C H 3
C O 2
T M
C H 3 C H C H 2 C H 2 C N
C H 3
H 2 O
H
+
T M
C H 3 C H C H 2 C H 2 O H
C H 3
C H 3 C H C H C H
2
C H 3
C H 3 C H C H O
C H 3
+ P h
3 P C H 2
C H 3 C H M g B r
C H 3
+ H C H O
C H 3 C
C H 3
C H 2 C H 3 C O
C H 3
+ P h 3 P C H 2
C H 3 C H C H 2 O H
C H 3
例 5,
C 2 H 5 M g X + C 6 H 5 C O C H 3
C 6 H 5 M g X + C H 3 C O C 2 H 5
C 6 H 5 C O C 2 H 5 + C H 3 M g X
O HC
C 2 H 5
C 6 H 5
C H 3
?
×
×
二,官能团的导入和转化,
例 6, C H 3 C H 2 C H 2 C H 2 C H C H 2 C H 2 C H 3
C H 3
合成
例 6
C H 3 C H 2 C H 2 C H C C H 2 C H 2 C H 3
C H 3
C H 3 C H 2 C H 2 C C H C H 2 C H 3
C H 3
T M C H 3 ( C H 2 ) 2 C H 2 C C H 2 C H 2 C H 3
O H
C H 3
C H 3 ( C H 2 ) 3 M g B r C H 3 C H 2 C H 2 C C H 3
O
例 7,
C H 3 C H 2 C H 2 C H 2 C H C H 2 O H
C 2 H 5
的 合 成 设 计 各 分 一 半
2 C H 3 C H 2 C H 2 C H OC H 3 ( C H 2 ) 2 C H C H C H O
C 2 H 5
O H
C H 3 ( C H 2 ) 2 C C C H O
C 2 H 5
T M
R O H
R ' S O 2 C l
R O S O 2 R '
S O
C l
2H X
P X 3 R X
A c
-
O O H
-
各官能团之间的互相转化
R C H
2
O H
O
OR C H
H
R C O O H
H
2
O
R C N
H
2
O
L i A l H
4
R C H
2
N R '
2
R N H
2
R C O C l
R C O O R '
R C O N R '
2
C O L i A l H 4 N a O H C H O H C O C H 2
三,官能团的保护和导向,
(1) 选择合适的条件,
C H 2 C H C H 2 C H O A g ( N H 3 ) 2 C H 2 C H C H 2 C O O H
C H 2 C H C H 2 C C H H 2
P d B a S O 4
喹 啉
C H 2 C H C H 2 C H C H 2
C H 2 C H C H 2 C C H 3
O
N a B H 4
H 2
P d,r t,
C H 3 C H 2 C H 2 C C H 3
O
C H 2 C H C H 2 C C H 3
O H
(2) 官能团的保护,
b) 羟基,
a ) 羰 基,
C O ＋ H O C H 2 C H 2 O H
B F 3 或 H +
H 3 O +
C
O
O
C O H
+ ( C H 3 C O ) 2 O
吡 啶
H
2
O
C O C C H
3
O
C 6 H 5 C H 2 B r
N a O H / T H F
H
2
/ P d 或 H B r
C H 2 C 6 H 5+
( C H 3 ) 3 S i C l
吡 啶
O H
S i ( C H 3 ) 3
C O
+ C O
+
O
H
H
2
O
C O
O
c) 羧基,
d) 氨基,
一般只有在必要时才争取保护官能团的措施,因为保护措施
会增加反应步骤,加大损失,影响收率,只能在全面周到地权衡
之后才争取。
C
O
O H + R O H
S O C l 2 / N a O H
H 3 O +
C O R
O
C N H 2 + ( C H 3 C O ) 2 O
H 3 O + C N H C C H
3
O
(3) 官能团占位,导向,
a) 占位,
B rB r
B r
B rB r
B r
N H 2
O H
O H
H 2 S O 4 H O 3 S
O H
S O 3 H
O H
H N O 3
H 2 S O 4
H O 3 S
O H
S O 3 H
O H
N O 2 H 2 O
O H
O H
N O 2
b) 导向,
例 8
H O C H 2 C H 2 C H 2 B r
H
+
C H 2 C ( C H
3 ) 2
H O C H 2 C H 2 C H 2 C H C H 3
O H
H 2 O / H 2 S O 4
( C H 3 ) 3 C O C H 2 C H 2 C H 2 B r ( C H 3 ) 3 C O C H 2 C H 2 C H 2 C H C H 3
O H
M g
( C H 3 ) 3 C O C H 2 C H 2 C H 2 M g B r
C H 3 C H O
H
+
例 9
例 10
C H O
O H
C H O
C H 3 C H 2 C H 2 C H O
C C H C O O C H 3
C H 2 C H 2 C O O C H 3
O C C H 2 C O O C H 3
O
C H 2 C H C O O C H 3
C
O
C H 2 C O O C H 3
C O C H 3
O
C H 3 C O O C H 3
例 11
例 12
O
O
O
C O O H
C O O H
C O O E t
C O O E t
C O O E t
+
C H
2
C O O E t
-
C O O E t
C H
2
( C O O E t )
2
O H
C O O E t
O H
C O O E t
O
+ H C l
两 种 产 物 ( 原 料 不 易 得 )
四、立体构型的控制,
1,炔氢在 Lindlar催化剂存在下的顺式加氢和在液氨中的反式
加氢；
2,SN2反应中中心碳原子的构型转化；
3,烯烃与卤素的反式加成；
4,卤代烃的 E2反式消除；
5,烯烃与硼氢化－氧化试剂的顺式水合；以及环氧化合物的
反式开环 。
C 2 H 5
C C
C 2 H 5 O H
HH
C H 3 C H 2 C C C H 2 C H 2 O H
C H 3 C H 2 C C H
+
O
例 13,
例 14,
C
H C l
C H 3 C H 2 C H 3 C N -
C
N C H
C H 3 C H 2 C H 3
H 2 O,H +
C
H O O C H
C H 3 C H 2 C H 3
( R ) - 2 - 氯 丁 烷 ( S ) - 2 - 氯 丁 烷
例 15,
O O H
由 环 戊 酮 出 发 合 成O
C 4 H 9 M g B r
H O
- H 2 O
H
1 / 2 B 2 H 6
H 2 O 2
O H,H 2 O
O H
H
化学生物工程系 周显宏
化学生物工程系 周显宏
R C
O
C H 2 C
O
R ' R C
O
C H 2 C
O
O R ' C
O
C H 2 C
O
O R 'R O
C
O
C H 2 C
O
O C 2 H 5C H 3 N C C H 2 C O O C 2 H 5
氰乙酸酯
β -酮酸易于失羧，但 β -酮酸酯是稳定的。
ξ 13.4 β -二羰基化合物
乙酰乙酸乙酯
β -酮酸酯 丙二酸酯 β -二酮
C
O
C H 2 C
O
O C 2 H 5C H 3
活性亚甲基
烃化和酰化反应
吸电子基团
C H 3 C O O C 2 H 5 C H 3 C O O C 2 H 5 1 C 2 H 5 O N a
2 H +
C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H 5 C 2 H 5 O H
Claisen酯缩合反应就是酯与含有 活泼亚甲基 的化合物（酯、醛,
酮、腈）在 碱性 催化剂存在下的缩合反应。
C 2 H 5 O
- H C H 2 C O O C 2 H 5 C
2 H 5 O H - C H 2 C O O C 2 H 5
历程,
1,乙酰乙酸乙酯的合成
一, Claisen酯缩合反应 —— β -酮酸酯
乙酰乙酸乙酯
C H 3 C C H 2 C O O C 2 H 5 + C 2 H 5 O N a
O
[ C H 3 C O C H C O O C 2 H 5 ] - N a + + C 2 H 5 O H
C H 3 C O C H C O O C 2 H 5
-
N a
+ H A c C H
3 C O C H 2 C O C 2 H 5 N a A c
共 振 杂 化 体,
H C
C H 3
C
C
O C 2 H 5
O
O
Pka=11,较强的酸 较弱的酸
O
C H 3
C H 3 C O C 2 H 5
O
C H 2 C O O C 2 H 5 C H 3 C
O C 2 H 5
C H 2 C O O C 2 H 5
O
+
C
O
C H 2 C O C 2 H 5 + O C
2 H 5
当被酰化的酯仅有一个 α 氢时, 要用比醇钠的碱性更强的碱,
如 (Ph)3CNa（ 三苯甲基钠 ） 。
2,不同酯 （ 其一不含 α 氢 ） 的缩合 —— 交错酯缩合反应 。
C 6 H 5 C H 2 C O O C 2 H 5 + ( C O O C C 2 H 5 ) 2 C 2 H 5 O N a C 6 H 5 C H C O O C 2 H 5 + C 6 H 5 C H 2 C O C H C O O C 2 H 5
C O C O O C 2 H 5 C 6 H 5
+ C 2 H 5 O H
H C O O C 2 H 5 C H 3 C O O C 2 H 5 N a O C 2 H 5 H C O C H 2 C O O C 2 H 5 C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H 5 C 2 H 5 O H
（ 主 ）
C 6 H 5 C H C O O C 2 H 5
C O C O O C 2 H 5
1 7 5 。C C 6 H 5 C H C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
酮的 α氢比酯活泼。
C H 3 C O O C 2 H 5 C H 3 C O C H 3 C 2 H 5 O N a C H 3 C O C H 2 C O C H 3 C 2 H 5 O H
二元羧酸酯进行的分子内的 Claisen反应
3.Dieckmann缩合反应 —— 制备五、六元环状 β —— 酮酸酯
N a O C 2 H 5
苯,8 0 0 C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5 C O O C 2 H 5
O C 2 H 5
O
C O O C 2 H 5
O- O C 2 H 5
己二酸二乙酯 2－环戊酮甲酸乙酯
（ 74~81％）
e g, C H
3
C O C H
2
C O O C
2
H
5
与 N a H S O
3
,H C N 加 成
与 苯 腙, 羟 氨 作 用
还 原, C H
3
C H C H
2
C O O C
2
H
5
O H
碘 仿 反 应
C = O
与 N a 作 用 放 出 H
2
,与 F e C l
3
作 用 生 成 紫 红 色
使 B r
2
的 C C l
4
溶 液 褪 色
与 P C l
5
作 用 生 成 C H
3
C C H C O O C
2
H
5
C l
O H
3
— 氯 —
2
— 丁 烯 酸 乙 酯
甲基酮的典型反应
稀醇的性质
1,互变异构现象,
二, 酮 -烯醇互变异构
乙酰乙酸乙酯的 1HNM谱图
c,b,a分别表示少量烯醇式中的 CH3,C==C— H和 OH中的三种质子,d,e
这两个单峰表示酮式结构中 α-CH2和与羰基相连的 CH3，三重峰和四重峰是
酮式和烯醇式中酯基上的 CH2和 CH3。
C H 3 C C H 2 C O C 2 H 5
O O
r t
C H 3 C C H C O C 2 H 5
O H O
9 3 % 7 %
在酸性或痕量碱的作用下，二者迅速达到平衡，如用石
英设备，通过蒸馏法可把二者分开。酮式,b.p,
41℃/267Pa ；烯醇,33℃/267Pa （减压）。由于分子内氢键
的存在，阻碍了分子间氢键的形成，因此烯醇的沸点小于酮。
L.Konorr.(1859~1921)发现在低温（ -78℃ ）时，二者可以分开。
2,互变异构（ tantomezism）
C
O
H
O
C
C H
C H 3 O C
2 H 5
较 稳 定
C H 3 C C H C O C
2 H 5
O H O
原 因
亚 甲 基 上 氢 的 酸 性, 易 离 开 。
共 轭 。
分 子 内 氢 键 。
C H 3 C C H 3
O
C H 2 C C H 3
O H
一般的烯醇式结构是不稳定的。,
例如,
仅占 2.0*10-2 %
互变异构体与共振式的区别,
* 互变异构体与共振式的区别,
*
C H 3 C C H C H 3
O H
C H 3 C C H 2 C H 3
O
C H 2 C C H 2 C H 3
O H
与 是 互 变 异 构 体 。
*
C H 3 C C H C H 3
O H
C H 3 C C H 2 C H 3
O
C H 2 C C H 2 C H 3
O H
与 是 互 变 异 构 体 。
C H
3
C O C H
2
C O O H C H
3
C O C H
3
C O
2
O
C
C H
2
C
O
H
C H
3
O
C H
3
O
C
C H
3
O
H
C
O
O
C H
3
C O C H
3
C H
2
O
C
C H
2
C
O
H
C H
3
C O C H
2
C O O C
2
H
5
4 0
% N a O H
C H
3
C O C H
2
C O O N a
H
+
C H
3
C O C H
2
C O O H
— C O
2
C H
3
C O C H
3
三, 乙酰乙酸乙酯在合成上的应用
1,乙酰乙酸乙酯的酮式分解（稀碱）
4 0 % N a O H
2 C H 3 C O N a
O
C 2 H 5 O HC H 3 C C H 2 C O O C 2 H 5
OC H 3 C C H 2 C O C 2 H 5
O O
O H -
C H 3 C C H 2
O H
O -
C O C 2 H 5
O
C H 3 C O O H - C H 2 C O C 2 H 5
O
C H 3 C O O - C H 3 C O O C 2 H 5
O H -
2 C H 3 C O O
- C
2 H 5 O H
C H 3 C C H 2 C O O C 2 H 5
O
N a O C 2 H 5
C H 3 C C H C O O C 2 H 5
O
-
N a +
R X
C H 3 C C H C O O C 2 H 5
O
R
N a O C 2 H 5
C H 3 C C C O O C 2 H 5
O
R
-
N a +
R ' X
C H 3 C C O O C 2 H 5
O R '
R
2,酸式分解：（浓碱）
3,亚甲基上氢的活泼性,
e g, C H 3 C O C H C H 2 C H 3
C H 3 引 入
C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H 5
N a O C 2 H 5
C H 3 I
C H 3 C O C H C O O C 2 H 5
C H 3
N a O C 2 H 5
C 2 H 5 I
C H 3 C O C C O O C 2 H 5
C H 3
C 2 H 5
1 0 % K O H
H
+
— C O 2
C H 3 C O C H C H 2 C H 3
C H 3
C H 3
O
C C H
R
C O O C 2 H 5
酸 式
酮 式
酮 式 分 解
酸 式 分 解
C H 3 C C H 2 R
O
R C H 2 C O O H
4,应用,
(1）合成甲基酮,
C H 3 C O C H 2 C O O E t
N a H
C 6 H 5 C O C l
C H 3 C O C H C O O E t
C O
C 6 H 5
稀 碱,
C H 3 C O C H 2 C O C 6 H 5
浓 碱,
C 6 H 5 C O C H 2 C O O H
不 会 生 成 与 酰 氯 作 用 的 乙 醇
C H 3 C O C H 2 C O O E t
E t O N a
C l C H 2 C O C H 3
C H 3 C O C H C O O E t
C H 2
C O
C H 3
C H 3 C C H 2 C H 2 C C H 3
O O
C H 3 C C H 2 C H 2 C O O H
O
( 浓 K O H )
（ 稀 碱 ）
（ 2） β -二酮,β -酮酸
（ 3） γ -二酮,γ -酮酸
没有副产物 CH3COOH,
（ 4） 2.5-己二酮, γ -二酮
在合成羧酸时, 通常不采用乙酰乙酸乙酯法, 而采用丙
二酸酯法 。 因为前者在进行酸式水解时, 常伴有酮式水
解产物 。
C H 3 C O C H 2 C O O E t
E t O N a
B r C H 2 C O O E t
C H 3 C C H C O O E t
C H 2
C O O E t
O
5 % N a O H
H 3 O +
C H 3 C C H 2 C H 2 C O O H
O
C H 3 C O C H 2 C O O E t N a H
I 2
C H 3 C O C H C O O E t
C H C O O E tC H 3 C O
稀 N a O H H +
— C O 2
C H 3 C O C H 2
C H 2C H 3 C O— 2 N a I
C l C H 2 C O O H N a C N C H 2 C O O H
C N
C 2 H 5 O H
H +
C H 2 C O O E t
C O O E t
C H 2
C O O E t
C O O E t
C 2 H 5 O N a R X
R C H
C O O E t
C O O E t
N a O H
H 2 O
R C H
C O O N a
C O O N a
H +
R C H
C O O H
C O O H
— C O 2
R C H 2 C O O H
四, 丙二酸二乙酯的合成和应用
1,制法,
2,应用,
（ 1）合成一元羧酸
— C O 2
e g, C H
2 ( C O O C 2 H 5 ) 2
C 2 H 5 O N a
N a + C H ( C O O C 2 H 5 ) 2
- ( C H 3 ) 2 C H C H 2 B r
( C H 3 ) 2 C H C H 2 C H ( C O O E t ) 2
N a O H
H 2 O
H + ( C H
3 ) 2 C H C H 2 C H 2 C O O H
R C H
C O O E t
C O O E t
C 2 H 5 O N a R 'X
C O O E t
C O O E t
C
R
R
'
N a O H,H 2 O1,
2, H +
C O O H
C O O H
C
R
R
'
H +
,- C O 2 C H
R
R
'
C O O H
2 C H 2 ( C O O C 2 H 5 ) 2
C 2 H 5 O N a
B r ( C H 2 ) 2 B r
C H 2 C H ( C O O C 2 H 5 ) 2
C H 2 C H ( C O O C 2 H 5 ) 2
N a O H H 2 O
H +
C H 2 C H 2 C O O H
C H 2 C H 2 C O O H
C H 2 ( C O O C 2 H 5 ) 2 C 2 H 5 O N a
C l C H 2 C O O C 2 H 5
C H C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
C H 2 C O O C 2 H 5
N a O H,H 2 O
H +,
C H 2 C O O H
C H 2 C O O H
— C O 2
C H 2 ( C O O C 2 H 5 ) 2 B r ( C H 2 ) 3 B r+
C 2 H 5 O N a
C O O E t
C O O E t N a O H
H +
C O O H
C O O H
C O O H
（ 2）合成二元羧酸,
A C H 2 A ' A,A '为 C R
O
C H
O
C O R
O
C N R 2
O
C N N O 2 等
C H I
C H 3
C H 3
+ C H 2
C O O E t
C N
C 2 H 5 O N a
C 2 H 5 O H
C H C HC H 3
C H 3
C O O E t
C N
E t O N a / C 2 H 5 O H
C H IC H 3
C H 3
C HC H 3
C H 3 C C H ( C H 3 ) 2
C O O E t
C N
e g,
五, 其它含活泼亚甲基的化合物,
Knoevenagel 缩合 (诺文格尔）
含活泼氢的亚甲基化合物在 碱催化剂 存在时，和醛,
酮共热脱水，生成 α, β 不饱和羰基化合物。
( C H 3 ) 2 C H C H 2 C H O + C H 2 ( C O O E t ) 2 六 氢 吡 啶
苯
( C H 3 ) 2 C H C H 2 C H = C ( C O O E t ) 2 + H 2 O
7 8 %
e g,
C H 3 ( C H 2 ) 5 C H O + C H 2 ( C O O H ) 2
吡 啶 C H
3 ( C H 2 ) 5 C H = C H C O O H
2 壬 烯 酸 8 5 %
C H 2 C H C H O + C H 2 ( C O O E t ) 2 C 2 H 5 O N a C H 2 C H 2 C H O
C H ( C O O E t ) 2
H 3 O + C H 2 C H 2 C H O
C H 2 C O O H
e g,
H C C C O O E t + C H 3 C O C H 2 C O O E t C 2 H 5 O N a C H
C
O
C H 3 C
O
O E t
C H = C H C O O E t
六, Michael加成 （在药物合成中有重要用途）
活泼氢化合物与 α, β 不饱和羰基化合物的加成 —— Michael加成
O
O
+ C H 2 C H C O 2 E t
E t O N a,E t O H
0
。 C
O
O
C H 2 C H 2 C O O E t
丙 烯 酸 乙 酯 2 （ 2 乙 氧 羰 乙 基 ）
1, 3 环 己 二 酮
丙二酸二乙酯
ξ 13.5 有机合成路线设计
一个良好的合成路线, 要求：步骤少 （ 一般超过五步以上的
反应, 实际应用价值不大 ） ；产率高；中间产物与最终产物易提
纯；原料易得；价格便宜 。
对于目标分子, 我们计划要合成的分子结构设计主要包括,
1) 碳架的建立 ；
2) 官能团的转化 ；
3) 立体化学选择性和控制。
例 1,以少于四个 C的化合物合成 2-丁酮 。
因为乙醛比甲醛易得、便宜，乙基卤代镁比甲基卤代镁易于制备。
目 标 分 子
中 间 产 物
供 选 择 的 原 料
C H 3 C
O
C H 2 C H 3 C H 3 C
O H
C H 2 C H 3
卤 代 烷 水 解
C H 3 C H 2 C H O + C H 3 M g X
C H 3 C H O + C H 3 C H 2 M g X
C H
3
C H
2 C C H 2
O H
C H
3
C H
3
C H C N C H
3
C H
2 C C H 2 C H O
C H
3
C H
3
C H
3
C H
2
C C H
2
C H
2
O H
C H
3
C H
3
C H
3
C H
2
C M g C l
C H
3
+ C H
2 C H 2
OC H
3
S O C l
2
C H
3
C H
2 C O H
C H
3
C H
3
C H
3
C H
2
M g C l + C H
3
C C H
3
O O H
C H
3
C C H
3
C H
3
C H O + C H
3
M g C l
例 2,由 3个 C以下的 C分子合成 CH3CH2C(CH3)2CH2CH(OH)CN
例 3.合成 （ 4个碳以下）
（二丙基乙酸钠盐是治疗癫痫病的药物）
( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C O O H
( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C O O H ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C ( C O O E t ) 2 C H 3 C H 2 C H 2 B r
C H 2 ( C O O E t ) 2
( 1 )
( 2 ) ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H M g B r ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H O HT M C H 3 C H 2 C H 2 C H OC H
3 C H 2 C H 2 B r
C O 2
( 3 ) ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C O O H ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C NT M ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H B r
( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H O H
C H 3 C H 2 C H 2 C H O
C H 3 C H 2 C H 2 B r
( 4 ) T M ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C H 2 O H ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C H 2
( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C O +
C H 3 C H 2 C
( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H O H
C H 2P h 3 P
C C H 2 C H 2 C H 3 C H 3 C H 2 C C N a
+ C H 3 C H 2 C H 2 B r
例 4.合成
通常尽可能选择靠近官能团的位置，形成新的碳碳链，建
立 TM骨架，以利于合成反应的进行,
C H 3 C H C H 2 C H 2 C O O H
C H 3
C C C C C
C
*
C C
C
.
C C C * C C
C
C C C *
C C
C
C C C *
C C C C
C
C *
C H 3 C H C H 2 C H 2 B r
C H 3
M g
C N
-
C H 3 C H C H 2 C H 2 M g B r
C H 3
C O 2
T M
C H 3 C H C H 2 C H 2 C N
C H 3
H 2 O
H
+
T M
C H 3 C H C H 2 C H 2 O H
C H 3
C H 3 C H C H C H
2
C H 3
C H 3 C H C H O
C H 3
+ P h
3 P C H 2
C H 3 C H M g B r
C H 3
+ H C H O
C H 3 C
C H 3
C H 2 C H 3 C O
C H 3
+ P h 3 P C H 2
C H 3 C H C H 2 O H
C H 3
例 5,
C 2 H 5 M g X + C 6 H 5 C O C H 3
C 6 H 5 M g X + C H 3 C O C 2 H 5
C 6 H 5 C O C 2 H 5 + C H 3 M g X
O HC
C 2 H 5
C 6 H 5
C H 3
?
×
×
二,官能团的导入和转化,
例 6, C H 3 C H 2 C H 2 C H 2 C H C H 2 C H 2 C H 3
C H 3
合成
例 6
C H 3 C H 2 C H 2 C H C C H 2 C H 2 C H 3
C H 3
C H 3 C H 2 C H 2 C C H C H 2 C H 3
C H 3
T M C H 3 ( C H 2 ) 2 C H 2 C C H 2 C H 2 C H 3
O H
C H 3
C H 3 ( C H 2 ) 3 M g B r C H 3 C H 2 C H 2 C C H 3
O
例 7,
C H 3 C H 2 C H 2 C H 2 C H C H 2 O H
C 2 H 5
的 合 成 设 计 各 分 一 半
2 C H 3 C H 2 C H 2 C H OC H 3 ( C H 2 ) 2 C H C H C H O
C 2 H 5
O H
C H 3 ( C H 2 ) 2 C C C H O
C 2 H 5
T M
R O H
R ' S O 2 C l
R O S O 2 R '
S O
C l
2H X
P X 3 R X
A c
-
O O H
-
各官能团之间的互相转化
R C H
2
O H
O
OR C H
H
R C O O H
H
2
O
R C N
H
2
O
L i A l H
4
R C H
2
N R '
2
R N H
2
R C O C l
R C O O R '
R C O N R '
2
C O L i A l H 4 N a O H C H O H C O C H 2
三,官能团的保护和导向,
(1) 选择合适的条件,
C H 2 C H C H 2 C H O A g ( N H 3 ) 2 C H 2 C H C H 2 C O O H
C H 2 C H C H 2 C C H H 2
P d B a S O 4
喹 啉
C H 2 C H C H 2 C H C H 2
C H 2 C H C H 2 C C H 3
O
N a B H 4
H 2
P d,r t,
C H 3 C H 2 C H 2 C C H 3
O
C H 2 C H C H 2 C C H 3
O H
(2) 官能团的保护,
b) 羟基,
a ) 羰 基,
C O ＋ H O C H 2 C H 2 O H
B F 3 或 H +
H 3 O +
C
O
O
C O H
+ ( C H 3 C O ) 2 O
吡 啶
H
2
O
C O C C H
3
O
C 6 H 5 C H 2 B r
N a O H / T H F
H
2
/ P d 或 H B r
C H 2 C 6 H 5+
( C H 3 ) 3 S i C l
吡 啶
O H
S i ( C H 3 ) 3
C O
+ C O
+
O
H
H
2
O
C O
O
c) 羧基,
d) 氨基,
一般只有在必要时才争取保护官能团的措施,因为保护措施
会增加反应步骤,加大损失,影响收率,只能在全面周到地权衡
之后才争取。
C
O
O H + R O H
S O C l 2 / N a O H
H 3 O +
C O R
O
C N H 2 + ( C H 3 C O ) 2 O
H 3 O + C N H C C H
3
O
(3) 官能团占位,导向,
a) 占位,
B rB r
B r
B rB r
B r
N H 2
O H
O H
H 2 S O 4 H O 3 S
O H
S O 3 H
O H
H N O 3
H 2 S O 4
H O 3 S
O H
S O 3 H
O H
N O 2 H 2 O
O H
O H
N O 2
b) 导向,
例 8
H O C H 2 C H 2 C H 2 B r
H
+
C H 2 C ( C H
3 ) 2
H O C H 2 C H 2 C H 2 C H C H 3
O H
H 2 O / H 2 S O 4
( C H 3 ) 3 C O C H 2 C H 2 C H 2 B r ( C H 3 ) 3 C O C H 2 C H 2 C H 2 C H C H 3
O H
M g
( C H 3 ) 3 C O C H 2 C H 2 C H 2 M g B r
C H 3 C H O
H
+
例 9
例 10
C H O
O H
C H O
C H 3 C H 2 C H 2 C H O
C C H C O O C H 3
C H 2 C H 2 C O O C H 3
O C C H 2 C O O C H 3
O
C H 2 C H C O O C H 3
C
O
C H 2 C O O C H 3
C O C H 3
O
C H 3 C O O C H 3
例 11
例 12
O
O
O
C O O H
C O O H
C O O E t
C O O E t
C O O E t
+
C H
2
C O O E t
-
C O O E t
C H
2
( C O O E t )
2
O H
C O O E t
O H
C O O E t
O
+ H C l
两 种 产 物 ( 原 料 不 易 得 )
四、立体构型的控制,
1,炔氢在 Lindlar催化剂存在下的顺式加氢和在液氨中的反式
加氢；
2,SN2反应中中心碳原子的构型转化；
3,烯烃与卤素的反式加成；
4,卤代烃的 E2反式消除；
5,烯烃与硼氢化－氧化试剂的顺式水合；以及环氧化合物的
反式开环 。
C 2 H 5
C C
C 2 H 5 O H
HH
C H 3 C H 2 C C C H 2 C H 2 O H
C H 3 C H 2 C C H
+
O
例 13,
例 14,
C
H C l
C H 3 C H 2 C H 3 C N -
C
N C H
C H 3 C H 2 C H 3
H 2 O,H +
C
H O O C H
C H 3 C H 2 C H 3
( R ) - 2 - 氯 丁 烷 ( S ) - 2 - 氯 丁 烷
例 15,
O O H
由 环 戊 酮 出 发 合 成O
C 4 H 9 M g B r
H O
- H 2 O
H
1 / 2 B 2 H 6
H 2 O 2
O H,H 2 O
O H
H
化学生物工程系 周显宏
