苯丙酮尿症
(Phenylketonuria,PKU)
?常染色体隐性遗传性代谢病
?我国 1981至今新生儿 HPA(PKU)筛查
发病率, 1/11800
北方,1/7795,南方, 1/20416
?临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关
苯丙氨酸代谢途径
蛋白质
苯丙氨酸羟化酶
苯丙氨酸 酪氨酸
羟苯丙酮酸
苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶
尿黑酸
苯乳酸 苯乙酸 尿黑酸酶
苯乙酰谷酰胺 乙酰乙酸
四氢生物蝶呤合成代谢图
三磷酸鸟苷（ GTP）
GTPch p35
新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤
(N) PTPS - +
6-丙酮酰四氢蝶呤
SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸
四氢生物蝶呤 (BH4)
DHPR PAH TH TPH
PCD
二氢生物蝶呤 (BH2) 蝶呤 -4a-甲醇胺 酪氨酸 左旋多巴 5-羟色氨酸
生物蝶呤 (B) 甲状腺素 多巴胺 5-羟色胺
概 念
? 高苯丙氨酸血症 (HPA),
血苯丙氨酸浓度,>120?mol/L(>2mg/dl)
? HPA的类型,
1.苯丙氨酸羟化酶（ PAH）缺乏
经典 型 PKU：血 Phe≥1200 ?mol/L(≥20mg/dl)
轻度 PKU：血 Phe 360-1200?mol/L(6-20mg/dl)
轻度 HPA,血 Phe<360?mol/L(<6mg/dl)
2,PAH辅酶 －四氢生物蝶呤（ BH4）缺乏
合成酶 PTPS缺乏 (59%),GTPch缺乏 (4%)
还原酶 DHPR缺乏 (32%)
典型 PKU的临床特点
?出生 3个月出现症状
?发黄, 皮肤颜色浅淡
?尿, 汗等分泌物有鼠臭味
?智能发育落后
?伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉
BH4缺乏症的临床特点
? PKU一般的临床表现
? 躯干肌张力低下，瘫软，眼睑下垂,
嗜睡，表情淡漠
? 顽固性抽痉，口水多
? 智能障碍,严重小头畸形
新生儿 PKU筛查方法
意义,新生儿期患儿无临床表现, 生化异常已
存在, 早期诊治, 预防智能障碍
对象,出生 72小时 (哺乳 6-8次以上 )的新生儿
方法,
? 传统 Guthrie细菌抑制法 (半定量 ),简便, 重复性好,
适用筛查
? 全定量法, 荧光法, HPLC,串联质谱技术 (MS/MS)等
判断,血 Phe>120umol/L阳性, 召回
血苯丙氨酸 (Phe)、酪氨酸测定
荧光法或氨基酸分析方法
经典型 PKU血 Phe>1200umol/L
尿 FeCl3及 DNPH试验
尿蝶呤谱分析
HPLC测定尿新蝶呤 (N)、生物蝶呤 (B)及 B%
PTPS缺乏,N 增高,B极低,B%<10%
DHPR缺乏,N正常, B增高, B%增高 或正常
GTPch缺乏,N降低, B降低, B% 正常
经典型 PKU,N,B增高, B％ 正常
正常蝶呤谱
PTPSD 蝶呤谱
BH4负荷试验
? 血 Phe明显增高时 直接 口服 BH4 20mg/kg.d
? 服前, 服后 2,4,6,8,24h测定血 Phe浓度
? PTPSD：服 BH4后 2-6h,血 Phe下降至正常
? DHPRD：服 BH4后 8-24h,血 Phe下降 正常, 或无反
应
? PAH缺乏性 PKU或 HPA：血 Phe轻微下降或无反应
酶活性测定
干滤纸血片红细胞 DHPR测定
DNA分析 基因检测，产前诊断
? PKU患儿头颅 CT可无异常发现
? MRI的 TW1上可显示脑室三角区周围
脑组织条形或斑片状高信号区
? 脑白质病变部位,顶枕叶, 颞叶后部
? 髓鞘发育不良, 脱髓鞘病变
头颅影像学诊断
PKU治疗
?饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗 PKU
的唯一方法
?单靠饮食限制, 易导致患儿营养及生长
发育障碍
?低 /无 Phe奶方既提供足够的营养素,又
减少了 Phe的摄入
?1953年德国 Dr.Bickel首创治疗奶粉
?1987年国产奶粉问世
PKU治疗方法
? 在蛋白质摄入 2-3g/kg.d 下血 phe 浓度 >360
umol/L(6mg/dl)者均应治疗
? 低 (无 )Phe特殊奶粉治疗
? 当治疗后血 phe浓度降至正常，可少量逐步添加
一些自然食物或 PKU专用食品
? 维持血 Phe浓度 120－ 600 umol/L(2-10mg/dl)
? 定期评价小儿生长发育及智能发育
? 饮食治疗至少至 10岁，可至青春发育期
? 女性患者孕前、孕期均饮食控制
PKU病人
未治 筛查治疗后
M469 4岁,
新生儿筛查诊断
国产奶粉治疗
BH4缺乏症的治疗
? 治疗越早效果越好
? 促使血 Phe浓度降至正常
普食，口服 BH4片 2～ 10mg.Kg-1.d-1 分 2次
? 补充神经递质前质，改善神经系统症状
L-DOPA/ Carbidopa,5-15mg/ 1-4 mg.Kg-1.d-
5-HTP,5-10mg.Kg-1.d-1
每日总剂量至少分 3-4次
? 监测血 Phe浓度、体格智能发育及临床症状
21－三体综合征 (先天愚型 )
Trisomy 21 Syndrome(Down’s Syndrome)
概述
? 正常人,22对常染色体,1对性染色体
XX或 XY
? 第 21号染色体增加了一条，成三条
? 新生儿发生率为 1:600～ 1:800
? 全国每年 1,000,000患者
? 每年增加患者约 30,000例
? 上海每年可发现 150例患者
21-三体综合征的原因
? 环境因素 (放射线、病毒感染、化学因素 )
影响配子的减数分裂或有丝分裂不分离
? 高龄产妇
临床特征
? 特殊面容
眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜
低位耳、舌外伸
? 生长发育延迟 矮小、骨龄落后
? 智能发育障碍
? 通贯手、关节松弛、肌张力低下
? 伴发其他畸形：如先心、消化道畸形、性发育迟
缓
细胞遗传学诊断
根据染色体核型分析分为 3型
? 标准型,47,XX(XY) ＋ 21 占 95％
减数分裂 时 染色体不分离所致
? 易位型,多为罗伯逊易位，占 2.5-5%
D/G易位常见
? 嵌合体型,
正常与 21三体细胞株混合，占 2-4%
正常人染色体
21－三体标准型,47,XY，＋ 21
易位型,46,XX，－ 14，＋ t(14q21q)
21－三体综合征荧光原位杂交 (FISH)
因无有效的治疗方法，遗传咨询、预防为主
咨询对象,
? 母亲年龄在 35岁以上
? 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎
? 有染色体畸变家族史：平衡易位携带者
? 经常接触放射线或化学物质的孕妇
产前诊断
? 传统：绒毛膜或羊水穿刺染色体核型分析
? 母体血清生化检测,AFP,HCG,E3
21－三体胎儿其孕母血 AFP及 E3降低,HCG增高
(Phenylketonuria,PKU)
?常染色体隐性遗传性代谢病
?我国 1981至今新生儿 HPA(PKU)筛查
发病率, 1/11800
北方,1/7795,南方, 1/20416
?临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关
苯丙氨酸代谢途径
蛋白质
苯丙氨酸羟化酶
苯丙氨酸 酪氨酸
羟苯丙酮酸
苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶
尿黑酸
苯乳酸 苯乙酸 尿黑酸酶
苯乙酰谷酰胺 乙酰乙酸
四氢生物蝶呤合成代谢图
三磷酸鸟苷（ GTP）
GTPch p35
新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤
(N) PTPS - +
6-丙酮酰四氢蝶呤
SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸
四氢生物蝶呤 (BH4)
DHPR PAH TH TPH
PCD
二氢生物蝶呤 (BH2) 蝶呤 -4a-甲醇胺 酪氨酸 左旋多巴 5-羟色氨酸
生物蝶呤 (B) 甲状腺素 多巴胺 5-羟色胺
概 念
? 高苯丙氨酸血症 (HPA),
血苯丙氨酸浓度,>120?mol/L(>2mg/dl)
? HPA的类型,
1.苯丙氨酸羟化酶（ PAH）缺乏
经典 型 PKU：血 Phe≥1200 ?mol/L(≥20mg/dl)
轻度 PKU：血 Phe 360-1200?mol/L(6-20mg/dl)
轻度 HPA,血 Phe<360?mol/L(<6mg/dl)
2,PAH辅酶 －四氢生物蝶呤（ BH4）缺乏
合成酶 PTPS缺乏 (59%),GTPch缺乏 (4%)
还原酶 DHPR缺乏 (32%)
典型 PKU的临床特点
?出生 3个月出现症状
?发黄, 皮肤颜色浅淡
?尿, 汗等分泌物有鼠臭味
?智能发育落后
?伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉
BH4缺乏症的临床特点
? PKU一般的临床表现
? 躯干肌张力低下，瘫软，眼睑下垂,
嗜睡，表情淡漠
? 顽固性抽痉，口水多
? 智能障碍,严重小头畸形
新生儿 PKU筛查方法
意义,新生儿期患儿无临床表现, 生化异常已
存在, 早期诊治, 预防智能障碍
对象,出生 72小时 (哺乳 6-8次以上 )的新生儿
方法,
? 传统 Guthrie细菌抑制法 (半定量 ),简便, 重复性好,
适用筛查
? 全定量法, 荧光法, HPLC,串联质谱技术 (MS/MS)等
判断,血 Phe>120umol/L阳性, 召回
血苯丙氨酸 (Phe)、酪氨酸测定
荧光法或氨基酸分析方法
经典型 PKU血 Phe>1200umol/L
尿 FeCl3及 DNPH试验
尿蝶呤谱分析
HPLC测定尿新蝶呤 (N)、生物蝶呤 (B)及 B%
PTPS缺乏,N 增高,B极低,B%<10%
DHPR缺乏,N正常, B增高, B%增高 或正常
GTPch缺乏,N降低, B降低, B% 正常
经典型 PKU,N,B增高, B％ 正常
正常蝶呤谱
PTPSD 蝶呤谱
BH4负荷试验
? 血 Phe明显增高时 直接 口服 BH4 20mg/kg.d
? 服前, 服后 2,4,6,8,24h测定血 Phe浓度
? PTPSD：服 BH4后 2-6h,血 Phe下降至正常
? DHPRD：服 BH4后 8-24h,血 Phe下降 正常, 或无反
应
? PAH缺乏性 PKU或 HPA：血 Phe轻微下降或无反应
酶活性测定
干滤纸血片红细胞 DHPR测定
DNA分析 基因检测，产前诊断
? PKU患儿头颅 CT可无异常发现
? MRI的 TW1上可显示脑室三角区周围
脑组织条形或斑片状高信号区
? 脑白质病变部位,顶枕叶, 颞叶后部
? 髓鞘发育不良, 脱髓鞘病变
头颅影像学诊断
PKU治疗
?饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗 PKU
的唯一方法
?单靠饮食限制, 易导致患儿营养及生长
发育障碍
?低 /无 Phe奶方既提供足够的营养素,又
减少了 Phe的摄入
?1953年德国 Dr.Bickel首创治疗奶粉
?1987年国产奶粉问世
PKU治疗方法
? 在蛋白质摄入 2-3g/kg.d 下血 phe 浓度 >360
umol/L(6mg/dl)者均应治疗
? 低 (无 )Phe特殊奶粉治疗
? 当治疗后血 phe浓度降至正常，可少量逐步添加
一些自然食物或 PKU专用食品
? 维持血 Phe浓度 120－ 600 umol/L(2-10mg/dl)
? 定期评价小儿生长发育及智能发育
? 饮食治疗至少至 10岁，可至青春发育期
? 女性患者孕前、孕期均饮食控制
PKU病人
未治 筛查治疗后
M469 4岁,
新生儿筛查诊断
国产奶粉治疗
BH4缺乏症的治疗
? 治疗越早效果越好
? 促使血 Phe浓度降至正常
普食，口服 BH4片 2～ 10mg.Kg-1.d-1 分 2次
? 补充神经递质前质，改善神经系统症状
L-DOPA/ Carbidopa,5-15mg/ 1-4 mg.Kg-1.d-
5-HTP,5-10mg.Kg-1.d-1
每日总剂量至少分 3-4次
? 监测血 Phe浓度、体格智能发育及临床症状
21－三体综合征 (先天愚型 )
Trisomy 21 Syndrome(Down’s Syndrome)
概述
? 正常人,22对常染色体,1对性染色体
XX或 XY
? 第 21号染色体增加了一条，成三条
? 新生儿发生率为 1:600～ 1:800
? 全国每年 1,000,000患者
? 每年增加患者约 30,000例
? 上海每年可发现 150例患者
21-三体综合征的原因
? 环境因素 (放射线、病毒感染、化学因素 )
影响配子的减数分裂或有丝分裂不分离
? 高龄产妇
临床特征
? 特殊面容
眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜
低位耳、舌外伸
? 生长发育延迟 矮小、骨龄落后
? 智能发育障碍
? 通贯手、关节松弛、肌张力低下
? 伴发其他畸形：如先心、消化道畸形、性发育迟
缓
细胞遗传学诊断
根据染色体核型分析分为 3型
? 标准型,47,XX(XY) ＋ 21 占 95％
减数分裂 时 染色体不分离所致
? 易位型,多为罗伯逊易位，占 2.5-5%
D/G易位常见
? 嵌合体型,
正常与 21三体细胞株混合，占 2-4%
正常人染色体
21－三体标准型,47,XY，＋ 21
易位型,46,XX，－ 14，＋ t(14q21q)
21－三体综合征荧光原位杂交 (FISH)
因无有效的治疗方法，遗传咨询、预防为主
咨询对象,
? 母亲年龄在 35岁以上
? 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎
? 有染色体畸变家族史：平衡易位携带者
? 经常接触放射线或化学物质的孕妇
产前诊断
? 传统：绒毛膜或羊水穿刺染色体核型分析
? 母体血清生化检测,AFP,HCG,E3
21－三体胎儿其孕母血 AFP及 E3降低,HCG增高
