免疫缺陷病
上海第二医科大学附属新华医院
上海市儿科医学研究所
陈同辛
七年制儿科学教学幻灯
小儿免疫系统发育
? 可达正常成人水平
? 但自身合成的数量很低，主要是来自母体
? 1岁时 IgG达到成人的 60%,6岁时才能达到成人
100%的水平。
? IgG分为 IgG1,IgG2,IgG3和 IgG4四个亚类,
? 自身合成 IgG各亚类的发育过程不全相同，达成人
水平的年龄为,IgG1为 5岁； IgG3在 10岁左右；
IgG2和 IgG4约为 14岁
新生儿出生后 IgG的发生
? 脐血 IgG等于或稍高于母体水平 (超过 母体水平 10%)
? 母体 IgG出生后逐渐被分解代谢
? 6个月时母体来源 IgG全部消失，因此 3~6月龄婴儿血
清 IgG水平降到最低点，尤其是 IgG2和 IgG4的含量
更低
? 母体的 IgM不能通过胎盘，出生时胎儿自身合成的
血清 IgM含量小于 200-300mg/L
? 正常新生儿出生 4-7天以后 IgM迅速上升，可能与肠
道细菌抗原刺激导致的 IgM免疫应答有关
? 如果增高，提示新生儿在宫内受到了“非己”抗原
的刺激，可能存在着宫内感染
新生儿出生后 IgM的发生
新生儿出生后 IgA的发生
? 不能通过胎盘,1岁时 20%,12岁时达成人水平
? 脐带血 IgA很少超过 50mg/L，若增高同样提示宫
内感染的可能
? 生后 2-3周的婴儿可在眼泪和唾液中检测到 IgA
? IgA的生物学作用主要是局部粘膜的免疫保护
新生儿出生时细胞免疫
? T细胞总数不少
? CD4+T细胞相对较多,CD4/CD8比例高达 3~4，
因而易患感染
? Th2细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病
? CD45RA+T细胞比例较大,CD45RO+T细胞比
例较少
? 细胞因子产生不足,IFN-γ和 IL-4等
免疫缺陷病定义
（ immunodeficiency,ID）
? 是指免疫系统的器官，免疫活性细胞（如淋巴细胞、吞
噬细胞）及免疫活性分子（免疫球蛋白、淋巴因子、补
体和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的某种免疫反应缺
失或降低，导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临
床综合症。
? 分原发性和继发性
? 以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷（ 50%）
? 联合免疫缺陷（ 20%）
? 吞噬细胞数量和功能缺陷（ 18%）
? 以 T淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（ 10%）
? 补体缺陷（ 2%）
? 免疫缺陷伴其它重要特征
? 免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病
原发性免疫缺陷病分类（七大类）
发病率
? 以活产婴计算,1/10000
（ 1981年日本和 1983年澳洲的报道）
? 香港报道,1/8000
? 目前我国大陆尚无统计学报道
? 按 1/10000的发病率，我国每年新出生的
2500万新生儿中应有 2500个，累计病例至
少 3~8万
? 我院 30年来（ 1970年）共发现 100多例
临床表现（三大症状）
? 反复感染
? 自身免疫性疾病
? 肿瘤
? 严重感染,
? 不易治疗好的感染,
? 反复感染,
? 条件性致病菌感染,
? 反复腹泻,
感染
自身免疫性疾病
与自身免疫相关的免疫缺陷病
X性联无丙种球蛋白血症
选择性 IgA缺乏症
普通变异型免疫缺陷病
胸腺发育不全
高 IgM血症
慢性肉芽肿病
补体缺陷
湿疹 -血小板减少伴免疫缺陷
易伴发的自身免疫性疾病
关节炎
SLE,JRA
血细胞减少症
ITP
中性粒细胞减少
克隆氏病
SLE
溶血性贫血
免疫缺陷病患儿发生自身
免疫疾病的机会比正常人
群高（ 0.01%~14%）
肿瘤 免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机会比正常人群高 100-300 倍
?一年中有 8次以上中耳炎,
?一年中有 2次以上严重鼻窦炎
?一年中有 2次以上肺炎
?在非常见部位发生深部感染 2次以上
?反复发生深部皮肤或脏器感染
?需要应用静注抗生素才能清除感染
?非常见或条件性致病菌感染
?家庭有 PID病史者
原发性免疫缺陷病预警症状
病史
?生长发育仃滞
?缺乏淋巴结或扁桃体
?皮肤病变,毛细血管扩张,出血点
?皮肤霉菌,红斑性狼瘡样皮疹
?共济失调 (A-T)
?一岁以后出现的鹅口瘡
?口腔溃疡
症状
实验室检查,
? 血清免疫球蛋白 IgG,IgM,IgA（ B细胞功能）
? CD3,CD4,CD8 （ T细胞亚群）
? CD19（ B细胞数量）
? CD56/16（ NK 细胞 ）
? 白细胞计数或四唑氮兰试验（ NBT吞噬功能）
? 补体
? IgG亚类（ 1~4）
? 胸腺,X 线检查
? 细胞因子,IL-2,IL2R,IFN,IFNR
? 细胞表面分子,CD18
? 基因检测,BTK, CD40L,WASP
?
?联合免疫缺陷（ 14）
?以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷（ 10）
?以 T淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（ 9）
?免疫缺陷伴其它重要特征（ 3）
?吞噬细胞数量和功能缺陷（ 12）
?补体缺陷（ 16）
?免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病
（ 41）
几种常见的原发性免疫缺陷病
? X连锁无丙种球蛋白血症
? 选择性 IgA缺陷
? 胸腺发育不全
? 联合免疫缺陷病
? Ｘ连锁无丙种球蛋白血症
（ X-linked agammaglobulinaemia,XLA ）
? 又称 Bruton病（ 1952年发现）
? 1993年发现本病与 编码前 B细胞胞浆内酪氨酸激酶
（ pre B-cell cytoplasmic tyrosine kinase,btk）
基因突变有关
? 突变可致 B细胞发育的信号传导受到障碍，使 B细
胞分化受阻，导致成熟 B淋巴细胞大量减少
? 突变的形式多样，目前文献报道有 118种以上。
? 男性
? 4 ~ 6月龄以后起病
? 反复化脓性细菌性感染
? 多为呼吸道感染，也有全身感染
临床特点
? 几乎没有生成抗体的能力，各类免疫球蛋白浓度低下
IgG < 2g/L ( <200mg/dl )
IgA <0.02g/L ( <2mg/dl )
IgM <0.1g/L ( <10mg/dl )
? 循环 B细胞显著 ?,通常占总淋巴细胞 0.5%以下
? T淋巴细胞 细胞的数量和功能均无损
? btk基因缺损，基因定位于 X染色体长臂 Xq21.3-22位置
免疫学特征,
T细胞亚群变化
B细胞和 NK细胞变化
62145-62155
62155-62145
Exon10
R
Exon10F
Btk基因突变
cDNA mutation,
989_999delTGA
CTCGGAGTins
GGTGGTATTC
CAAA
Codon change,
MTRS286_289R
WYSK
Mother status,
carrier
与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症鉴别,
特征
年龄
IgM
IgG
IgA
分子缺陷
B细胞
IgG替代?
XLA
先天（＞ 6mo）
低
缺如 /低
缺如 /低
B细胞酪氨酸激酶
缺如 /低
是
婴儿暂时性低丙球血症
1~2岁
正常
低
正常
未明
存在
不
? 是一组病因不同的、主要影响抗体合成的 PID
? 是一种迟发性（ late-appearing）免疫缺陷病
? CVID免疫学特征
常见变异型免疫缺陷病
（ Common Variable Immunodeficiency,CVID）
? 抗体形成缺损 IgG <2.5g/L ( <250mg/dl )
IgA 大多数病人也降低
IgM 大多数病人也降低
? 循环 B细胞 ? 往往正常
? 细胞免疫：正常或缺乏辅助功能
? 起病于任何年龄的反复感染（以细菌感染为主），男女
都可发病,
? 高发胃肠道疾病，常见慢性兰氏贾弟鞭毛虫病。
? 淋巴网状系统及胃肠道恶性肿瘤 ?
? 自身免疫病 ?(溶血性贫血、恶性贫血、血小板减少病等 )
? 淋巴增殖病，脾肿大，广泛性淋巴结病 (淋巴组织增生 )
临床特点,
? X连锁无丙种球蛋白血症
? 选择性 IgA缺陷
? 胸腺发育不全
? 联合免疫缺陷病
? 发病率：白种人 1/500~1500，日本人 1/18500，中
国人 1/5000~10000
? Th2细胞对 B细胞合成 IgA调控失调有关
? 男女均可发病，家族中可数人发病
? 轻症无症状
? 婴儿期发生反复感染（呼吸道、肠道和泌尿道）
? 可伴发自身免疫性疾病、哮喘和肠道吸收不良
? 血清 IgA低于 0.05g/L,IgM,IgG正常或升高
? 分泌型 IgA明显减少
? 部分病例血清 IgA可逐渐升至正常水平
? 应避免使用 IVIG，易产生抗 IgA抗体而发生过
敏反应
? X连锁无丙种球蛋白血症
? 选择性 IgA缺陷
? 胸腺发育不全
? 联合免疫缺陷病
? 胸腺发育不全又称 DiGeorge 综合征（ 1964年）
? 目前已知 80%~90%的 Digeorge综合征存在着染
色体 22q11的微基因缺失
? 染色体 22q11的微基因缺失可包括一组疾病，
目前称之为 CATCH22综合征
CATCH 22（ 取共同的病损首位字母）
Cardiac defects
Abnormal facies
Thymus hypoplasia
Cleft palate
Hypocalcemia
心脏缺陷
面容异常
胸腺发育不良
腭裂
低血钙
胸腺
发育
不全
甲状旁
腺发育
不全
Ⅲ -Ⅳ 咽
弓发育
不良
Ⅰ -Ⅱ 咽
弓发育
不良
主要表现（四大临床症状）,
T细
胞 减
少
反复感
染（病
毒感染）
低钙
血症
手足
搐搦
心血
管异
常
法乐四联征
和大血管异
常（如主动
脉弓中断等）
面颅
发育
异常
腭裂、
人中短
和低位
耳等
? 外周血淋巴细胞计数减少（即 <1000个 /mm2）
? CD3+T淋巴细胞减少明显
? 血清免疫球蛋白正常或减少，而 IgE生高
? 血钙降低，血磷生高，甲状旁腺素也降低
? 胸部 X线片检查胸腺影缺如。
实验室检查,
男孩
14个月
支气管肺炎
先心病
免疫功能低下
低钙血症
左侧面瘫
DiGeorge综合症
正常胸腺
6个月以内的
婴儿看到胸
腺阴影，一
般在 10g以上
看不到阴影，
多在 4g以内
预示胸腺发
育不良
DiGeorge综合症
胸腺缺如的胸片
? X连锁无丙种球蛋白血症
? 选择性 IgA缺陷
? 胸腺发育不全
? 联合免疫缺陷病
? 是一组疾病,常染色体隐性遗传的 SCID男女均可发
病，而 X性连锁遗传的 SCID仅见于男性。
? 临床表现早期反复、严重霉菌，细菌和病毒感染
? 最常见的症状表现为难治性腹泻、肺炎和持续性霉菌
感染（特别是鹅口疮）
? 有时新生儿期麻疹样皮疹可能是 SCID的唯一症状，
其原因可能与轻微 移植物抗宿主反应（ GVHR）
? 多在 1岁内死于严重感染
严重联合免疫缺陷
（ Severe combined immunodeficiency,SCID）
T- B+NK-Ig-
? X性连锁遗传的 SCID约占总病例的 50%~60%，最常
见的遗传学改变为细胞因子 IL-2,IL-4,IL-7,IL-9和
IL-15所共有的受体 ?链（ ?c）发生突变。
? 常染色体隐性遗传的 SCID往往有 JAK3基因缺陷。由
于 JAK3可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与 ?c所启始
的信号传递,
? 常染色体隐性遗传的 SCID还可以有重组酶活化基因
（ RAG-1和 RAG-2）的突变，从而导致 T,B细胞表
面的抗原受体形成障碍
? 此外，约 50%的常染色体隐性遗传的 SCID还可以表
现为腺苷脱氨酶（ ADA）的缺陷
T- B-NK+Ig-
Figure 8 photo of a patient with SCID, candida albicans
in the mouth
男孩,8个月
反复肺炎、鹅口疮
一个舅舅出生后 6mo不明原因死亡
T-B+NK-Ig ↓
Figure 8-2 photo of a
patient with SCID, GVHD
and BCG vaccination
男孩,4个半月
发热，肺炎，肝脾肿大，
卡介苗接种后 3个月仍留
有溃疡，输血后出现皮
疹和腹泻
T细胞亚群变化
B细胞和 NK细胞变化
Molecular Diagnosis of X-SCID in Patient 1
IL2RG gene PCR direct sequencing
?
?
IVS6-17
Deletion in patient
Normal control,Intron 6
?
IVS7-11
?
Deletion in patient
Normal control,Intron 7
? 487bp deletion
Patient 1,deletion between Intron 6 and intron 7
? Deletion mutation from intron 6 to
7 including exon 7 and 2 primer site
(IVS6-71 to IVS7-11del487)
? Predicted frameshift start at arginine
285 with stop codon (TAA)created
at position 342,predicted premature
termination (R285fsX342)
Carrier diagnosis in IL2RG deletion (XSCID) – Patient 1
PCR-agarose gel electrophoresis
Causative gene,IL2RG in X-
chromosome
? PCR amplified for each exon for
sequencing
? No PCR product for
amplification of exon 6,7 and 8
? Suspected large deletion,try
other primer pairs combination
? Deletion mutation including
exon 7 and 2 primer site found
(IVS6-71 to IVS7-11del487)
? Mother diagnosed as
heterozygous carrier by PCR
directly
Primer Pair
Exon 6F/8R
Primer Pair
Exon 5F/8R
-ve
co
ntro
l
Pa
tie
nt
Mo
the
r
No
rma
l
-ve
co
ntro
l
Pa
tie
nt
Mo
the
r
No
rma
l
伴高 IgM的免疫球蛋白缺乏症
（ Hyper IgM syndrome,HIGM）
T+CD40L-B+IgM↑IgG↓
? 分四型，最常见为 X性连锁遗传，即 Ⅰ 型
? 占 70%,T细胞表面 CD40L基因突变所致
? 体外淋巴细胞培养 T细胞表达 CD40L减少是诊断的
要点之一
B细胞
T细胞
独特型
转换
CD40
CD40L TCR
MHC-Ag
细胞因子
IgM
IgG
IgA
IgE
IL-2
IFN-γ
感染
细胞外
病原菌
细胞内
病原菌
T-B细胞相互作用
patient control
CD40L
Fig1,CD40 ligand expression induced by PMA+IM in paitent with
HIGM
CD40 ligand gene mutations identified in
this study
Exon5
cDNA mutation,
? 672-675delCTCA
Codon change,
? L205fsX240
Mother status,
? not carrier
11319495-11319494
11319492-11319495
免疫缺陷病
SCID
X性联或 JAK3缺陷
RAG-1或 RAG-2缺陷
Omenn‘s综合症
ADA缺陷
ZAP-70缺陷
Ⅱ 型裸淋巴细胞综合症
T,B细胞联合缺陷
PNP缺陷
共济失调毛细血管扩张症
湿疹 -血小板减少伴免疫缺陷
选择性 T细胞缺陷
DiGeorge综合症
总数
↓
↓
↓
-
+
+
↓
↓
↓
↓
T
-
-
↓
-
+
+
-
↓
↓
↓
CD4
-
-
↓
-
+
↓
-
↓
↓
↓
CD8
-
-
↓
-
-
+
-
+
↓
↓
B
↑
-
-
-
+
+
+
+
+
+
NK
-
+
+
-
+
+
-
+
+
+
IgG
-
-
-
-
-
↓
±
IgG2 ↓
+
+
IgM
↓
-
↓
-
+
±
±
+
↓
+
IgA
-
-
-
-
+
↓
±
↓
↑
+
IgE
-
-
↑
-
-
↓
-
↓
↑
+
循环淋巴细胞 血清免疫球蛋白
表型
部分原发性 T细胞免疫缺陷的实验室检查改变特征
Wiskott Aldrich Syndrome Patient Photo
thrombocytopenic purpura eczema
共济失调毛细血管扩张症患儿图片
眼部球结膜毛细血管扩张 患儿的外观形态
治疗,
一般治疗
? 加强宣传与护理，预防感染
? 感染时应用合适的抗生素治疗
? 对症治疗,WAS给于血小板，胸腺发育不全给于钙剂
和 Vit D,
? T细胞缺陷患儿禁种活疫苗
? T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，防止发生 GVHR，
必需时，应先用射线（ 2000~3000rad）处理
? 血制品应严格筛查 CMV，以防血源性 CMV感染
? B 细胞缺陷,IVIG
? T 细胞缺陷：胸腺素，造血干细胞移植
? 吞噬细胞功能缺陷：造血干细胞移植
? 补体缺陷,替补疗法,血浆
? 基因治疗,ADA,SCID （ 11例）
免疫缺陷对症治疗
替代治疗
IVIG替代治疗,
? 80%患儿伴有不同程度 IgG或其他抗体缺乏
? 400mg/kg/m
? 原则上血清 IgG水平应提高到 5g/L以上
? 副作用为过敏性反应、血源性疾病
?
酶替代治疗,
? ADA-PEG,15~30u/ug 每周 1~2次，皮下注射
?洗涤后的红细胞治疗 PNP,ADA
细胞因子,
?如 IL-2治疗 SCID
免疫重建
骨髓移植
? 同种异体同型合子骨髓移植（ HLA型完全一致）
? 同种异体半合子骨髓移植（ HLA半匹配）
? 无关供体骨髓移植
胸腺组织移植
? <16周的胚胎胸腺植入腹膜下或皮下
? 应用于细胞免疫缺陷，主要是胸腺发育不全
造血干细胞移植（纯化的造血干细胞 CD34+）
? 脐血干细胞移植
? 外周血干细胞移植
?
基因治疗
? 突变基因
克隆 ? 确定突变位置
? 基因转化
目的基因片段 患者干细胞基因组
? 转基因细胞有丝分裂,
转化的基因片段复制
插入
ADA
XL-SCID （ 11例）
ZAP70
JAK3
LAD
WAS
PNP
MHC II
CGD
XLA
基因治疗效果,
好
好
好
好
好
好
差
差
差
难定
上海第二医科大学附属新华医院
上海市儿科医学研究所
陈同辛
七年制儿科学教学幻灯
小儿免疫系统发育
? 可达正常成人水平
? 但自身合成的数量很低，主要是来自母体
? 1岁时 IgG达到成人的 60%,6岁时才能达到成人
100%的水平。
? IgG分为 IgG1,IgG2,IgG3和 IgG4四个亚类,
? 自身合成 IgG各亚类的发育过程不全相同，达成人
水平的年龄为,IgG1为 5岁； IgG3在 10岁左右；
IgG2和 IgG4约为 14岁
新生儿出生后 IgG的发生
? 脐血 IgG等于或稍高于母体水平 (超过 母体水平 10%)
? 母体 IgG出生后逐渐被分解代谢
? 6个月时母体来源 IgG全部消失，因此 3~6月龄婴儿血
清 IgG水平降到最低点，尤其是 IgG2和 IgG4的含量
更低
? 母体的 IgM不能通过胎盘，出生时胎儿自身合成的
血清 IgM含量小于 200-300mg/L
? 正常新生儿出生 4-7天以后 IgM迅速上升，可能与肠
道细菌抗原刺激导致的 IgM免疫应答有关
? 如果增高，提示新生儿在宫内受到了“非己”抗原
的刺激，可能存在着宫内感染
新生儿出生后 IgM的发生
新生儿出生后 IgA的发生
? 不能通过胎盘,1岁时 20%,12岁时达成人水平
? 脐带血 IgA很少超过 50mg/L，若增高同样提示宫
内感染的可能
? 生后 2-3周的婴儿可在眼泪和唾液中检测到 IgA
? IgA的生物学作用主要是局部粘膜的免疫保护
新生儿出生时细胞免疫
? T细胞总数不少
? CD4+T细胞相对较多,CD4/CD8比例高达 3~4，
因而易患感染
? Th2细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病
? CD45RA+T细胞比例较大,CD45RO+T细胞比
例较少
? 细胞因子产生不足,IFN-γ和 IL-4等
免疫缺陷病定义
（ immunodeficiency,ID）
? 是指免疫系统的器官，免疫活性细胞（如淋巴细胞、吞
噬细胞）及免疫活性分子（免疫球蛋白、淋巴因子、补
体和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的某种免疫反应缺
失或降低，导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临
床综合症。
? 分原发性和继发性
? 以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷（ 50%）
? 联合免疫缺陷（ 20%）
? 吞噬细胞数量和功能缺陷（ 18%）
? 以 T淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（ 10%）
? 补体缺陷（ 2%）
? 免疫缺陷伴其它重要特征
? 免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病
原发性免疫缺陷病分类（七大类）
发病率
? 以活产婴计算,1/10000
（ 1981年日本和 1983年澳洲的报道）
? 香港报道,1/8000
? 目前我国大陆尚无统计学报道
? 按 1/10000的发病率，我国每年新出生的
2500万新生儿中应有 2500个，累计病例至
少 3~8万
? 我院 30年来（ 1970年）共发现 100多例
临床表现（三大症状）
? 反复感染
? 自身免疫性疾病
? 肿瘤
? 严重感染,
? 不易治疗好的感染,
? 反复感染,
? 条件性致病菌感染,
? 反复腹泻,
感染
自身免疫性疾病
与自身免疫相关的免疫缺陷病
X性联无丙种球蛋白血症
选择性 IgA缺乏症
普通变异型免疫缺陷病
胸腺发育不全
高 IgM血症
慢性肉芽肿病
补体缺陷
湿疹 -血小板减少伴免疫缺陷
易伴发的自身免疫性疾病
关节炎
SLE,JRA
血细胞减少症
ITP
中性粒细胞减少
克隆氏病
SLE
溶血性贫血
免疫缺陷病患儿发生自身
免疫疾病的机会比正常人
群高（ 0.01%~14%）
肿瘤 免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机会比正常人群高 100-300 倍
?一年中有 8次以上中耳炎,
?一年中有 2次以上严重鼻窦炎
?一年中有 2次以上肺炎
?在非常见部位发生深部感染 2次以上
?反复发生深部皮肤或脏器感染
?需要应用静注抗生素才能清除感染
?非常见或条件性致病菌感染
?家庭有 PID病史者
原发性免疫缺陷病预警症状
病史
?生长发育仃滞
?缺乏淋巴结或扁桃体
?皮肤病变,毛细血管扩张,出血点
?皮肤霉菌,红斑性狼瘡样皮疹
?共济失调 (A-T)
?一岁以后出现的鹅口瘡
?口腔溃疡
症状
实验室检查,
? 血清免疫球蛋白 IgG,IgM,IgA（ B细胞功能）
? CD3,CD4,CD8 （ T细胞亚群）
? CD19（ B细胞数量）
? CD56/16（ NK 细胞 ）
? 白细胞计数或四唑氮兰试验（ NBT吞噬功能）
? 补体
? IgG亚类（ 1~4）
? 胸腺,X 线检查
? 细胞因子,IL-2,IL2R,IFN,IFNR
? 细胞表面分子,CD18
? 基因检测,BTK, CD40L,WASP
?
?联合免疫缺陷（ 14）
?以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷（ 10）
?以 T淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（ 9）
?免疫缺陷伴其它重要特征（ 3）
?吞噬细胞数量和功能缺陷（ 12）
?补体缺陷（ 16）
?免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病
（ 41）
几种常见的原发性免疫缺陷病
? X连锁无丙种球蛋白血症
? 选择性 IgA缺陷
? 胸腺发育不全
? 联合免疫缺陷病
? Ｘ连锁无丙种球蛋白血症
（ X-linked agammaglobulinaemia,XLA ）
? 又称 Bruton病（ 1952年发现）
? 1993年发现本病与 编码前 B细胞胞浆内酪氨酸激酶
（ pre B-cell cytoplasmic tyrosine kinase,btk）
基因突变有关
? 突变可致 B细胞发育的信号传导受到障碍，使 B细
胞分化受阻，导致成熟 B淋巴细胞大量减少
? 突变的形式多样，目前文献报道有 118种以上。
? 男性
? 4 ~ 6月龄以后起病
? 反复化脓性细菌性感染
? 多为呼吸道感染，也有全身感染
临床特点
? 几乎没有生成抗体的能力，各类免疫球蛋白浓度低下
IgG < 2g/L ( <200mg/dl )
IgA <0.02g/L ( <2mg/dl )
IgM <0.1g/L ( <10mg/dl )
? 循环 B细胞显著 ?,通常占总淋巴细胞 0.5%以下
? T淋巴细胞 细胞的数量和功能均无损
? btk基因缺损，基因定位于 X染色体长臂 Xq21.3-22位置
免疫学特征,
T细胞亚群变化
B细胞和 NK细胞变化
62145-62155
62155-62145
Exon10
R
Exon10F
Btk基因突变
cDNA mutation,
989_999delTGA
CTCGGAGTins
GGTGGTATTC
CAAA
Codon change,
MTRS286_289R
WYSK
Mother status,
carrier
与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症鉴别,
特征
年龄
IgM
IgG
IgA
分子缺陷
B细胞
IgG替代?
XLA
先天（＞ 6mo）
低
缺如 /低
缺如 /低
B细胞酪氨酸激酶
缺如 /低
是
婴儿暂时性低丙球血症
1~2岁
正常
低
正常
未明
存在
不
? 是一组病因不同的、主要影响抗体合成的 PID
? 是一种迟发性（ late-appearing）免疫缺陷病
? CVID免疫学特征
常见变异型免疫缺陷病
（ Common Variable Immunodeficiency,CVID）
? 抗体形成缺损 IgG <2.5g/L ( <250mg/dl )
IgA 大多数病人也降低
IgM 大多数病人也降低
? 循环 B细胞 ? 往往正常
? 细胞免疫：正常或缺乏辅助功能
? 起病于任何年龄的反复感染（以细菌感染为主），男女
都可发病,
? 高发胃肠道疾病，常见慢性兰氏贾弟鞭毛虫病。
? 淋巴网状系统及胃肠道恶性肿瘤 ?
? 自身免疫病 ?(溶血性贫血、恶性贫血、血小板减少病等 )
? 淋巴增殖病，脾肿大，广泛性淋巴结病 (淋巴组织增生 )
临床特点,
? X连锁无丙种球蛋白血症
? 选择性 IgA缺陷
? 胸腺发育不全
? 联合免疫缺陷病
? 发病率：白种人 1/500~1500，日本人 1/18500，中
国人 1/5000~10000
? Th2细胞对 B细胞合成 IgA调控失调有关
? 男女均可发病，家族中可数人发病
? 轻症无症状
? 婴儿期发生反复感染（呼吸道、肠道和泌尿道）
? 可伴发自身免疫性疾病、哮喘和肠道吸收不良
? 血清 IgA低于 0.05g/L,IgM,IgG正常或升高
? 分泌型 IgA明显减少
? 部分病例血清 IgA可逐渐升至正常水平
? 应避免使用 IVIG，易产生抗 IgA抗体而发生过
敏反应
? X连锁无丙种球蛋白血症
? 选择性 IgA缺陷
? 胸腺发育不全
? 联合免疫缺陷病
? 胸腺发育不全又称 DiGeorge 综合征（ 1964年）
? 目前已知 80%~90%的 Digeorge综合征存在着染
色体 22q11的微基因缺失
? 染色体 22q11的微基因缺失可包括一组疾病，
目前称之为 CATCH22综合征
CATCH 22（ 取共同的病损首位字母）
Cardiac defects
Abnormal facies
Thymus hypoplasia
Cleft palate
Hypocalcemia
心脏缺陷
面容异常
胸腺发育不良
腭裂
低血钙
胸腺
发育
不全
甲状旁
腺发育
不全
Ⅲ -Ⅳ 咽
弓发育
不良
Ⅰ -Ⅱ 咽
弓发育
不良
主要表现（四大临床症状）,
T细
胞 减
少
反复感
染（病
毒感染）
低钙
血症
手足
搐搦
心血
管异
常
法乐四联征
和大血管异
常（如主动
脉弓中断等）
面颅
发育
异常
腭裂、
人中短
和低位
耳等
? 外周血淋巴细胞计数减少（即 <1000个 /mm2）
? CD3+T淋巴细胞减少明显
? 血清免疫球蛋白正常或减少，而 IgE生高
? 血钙降低，血磷生高，甲状旁腺素也降低
? 胸部 X线片检查胸腺影缺如。
实验室检查,
男孩
14个月
支气管肺炎
先心病
免疫功能低下
低钙血症
左侧面瘫
DiGeorge综合症
正常胸腺
6个月以内的
婴儿看到胸
腺阴影，一
般在 10g以上
看不到阴影，
多在 4g以内
预示胸腺发
育不良
DiGeorge综合症
胸腺缺如的胸片
? X连锁无丙种球蛋白血症
? 选择性 IgA缺陷
? 胸腺发育不全
? 联合免疫缺陷病
? 是一组疾病,常染色体隐性遗传的 SCID男女均可发
病，而 X性连锁遗传的 SCID仅见于男性。
? 临床表现早期反复、严重霉菌，细菌和病毒感染
? 最常见的症状表现为难治性腹泻、肺炎和持续性霉菌
感染（特别是鹅口疮）
? 有时新生儿期麻疹样皮疹可能是 SCID的唯一症状，
其原因可能与轻微 移植物抗宿主反应（ GVHR）
? 多在 1岁内死于严重感染
严重联合免疫缺陷
（ Severe combined immunodeficiency,SCID）
T- B+NK-Ig-
? X性连锁遗传的 SCID约占总病例的 50%~60%，最常
见的遗传学改变为细胞因子 IL-2,IL-4,IL-7,IL-9和
IL-15所共有的受体 ?链（ ?c）发生突变。
? 常染色体隐性遗传的 SCID往往有 JAK3基因缺陷。由
于 JAK3可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与 ?c所启始
的信号传递,
? 常染色体隐性遗传的 SCID还可以有重组酶活化基因
（ RAG-1和 RAG-2）的突变，从而导致 T,B细胞表
面的抗原受体形成障碍
? 此外，约 50%的常染色体隐性遗传的 SCID还可以表
现为腺苷脱氨酶（ ADA）的缺陷
T- B-NK+Ig-
Figure 8 photo of a patient with SCID, candida albicans
in the mouth
男孩,8个月
反复肺炎、鹅口疮
一个舅舅出生后 6mo不明原因死亡
T-B+NK-Ig ↓
Figure 8-2 photo of a
patient with SCID, GVHD
and BCG vaccination
男孩,4个半月
发热，肺炎，肝脾肿大，
卡介苗接种后 3个月仍留
有溃疡，输血后出现皮
疹和腹泻
T细胞亚群变化
B细胞和 NK细胞变化
Molecular Diagnosis of X-SCID in Patient 1
IL2RG gene PCR direct sequencing
?
?
IVS6-17
Deletion in patient
Normal control,Intron 6
?
IVS7-11
?
Deletion in patient
Normal control,Intron 7
? 487bp deletion
Patient 1,deletion between Intron 6 and intron 7
? Deletion mutation from intron 6 to
7 including exon 7 and 2 primer site
(IVS6-71 to IVS7-11del487)
? Predicted frameshift start at arginine
285 with stop codon (TAA)created
at position 342,predicted premature
termination (R285fsX342)
Carrier diagnosis in IL2RG deletion (XSCID) – Patient 1
PCR-agarose gel electrophoresis
Causative gene,IL2RG in X-
chromosome
? PCR amplified for each exon for
sequencing
? No PCR product for
amplification of exon 6,7 and 8
? Suspected large deletion,try
other primer pairs combination
? Deletion mutation including
exon 7 and 2 primer site found
(IVS6-71 to IVS7-11del487)
? Mother diagnosed as
heterozygous carrier by PCR
directly
Primer Pair
Exon 6F/8R
Primer Pair
Exon 5F/8R
-ve
co
ntro
l
Pa
tie
nt
Mo
the
r
No
rma
l
-ve
co
ntro
l
Pa
tie
nt
Mo
the
r
No
rma
l
伴高 IgM的免疫球蛋白缺乏症
（ Hyper IgM syndrome,HIGM）
T+CD40L-B+IgM↑IgG↓
? 分四型，最常见为 X性连锁遗传，即 Ⅰ 型
? 占 70%,T细胞表面 CD40L基因突变所致
? 体外淋巴细胞培养 T细胞表达 CD40L减少是诊断的
要点之一
B细胞
T细胞
独特型
转换
CD40
CD40L TCR
MHC-Ag
细胞因子
IgM
IgG
IgA
IgE
IL-2
IFN-γ
感染
细胞外
病原菌
细胞内
病原菌
T-B细胞相互作用
patient control
CD40L
Fig1,CD40 ligand expression induced by PMA+IM in paitent with
HIGM
CD40 ligand gene mutations identified in
this study
Exon5
cDNA mutation,
? 672-675delCTCA
Codon change,
? L205fsX240
Mother status,
? not carrier
11319495-11319494
11319492-11319495
免疫缺陷病
SCID
X性联或 JAK3缺陷
RAG-1或 RAG-2缺陷
Omenn‘s综合症
ADA缺陷
ZAP-70缺陷
Ⅱ 型裸淋巴细胞综合症
T,B细胞联合缺陷
PNP缺陷
共济失调毛细血管扩张症
湿疹 -血小板减少伴免疫缺陷
选择性 T细胞缺陷
DiGeorge综合症
总数
↓
↓
↓
-
+
+
↓
↓
↓
↓
T
-
-
↓
-
+
+
-
↓
↓
↓
CD4
-
-
↓
-
+
↓
-
↓
↓
↓
CD8
-
-
↓
-
-
+
-
+
↓
↓
B
↑
-
-
-
+
+
+
+
+
+
NK
-
+
+
-
+
+
-
+
+
+
IgG
-
-
-
-
-
↓
±
IgG2 ↓
+
+
IgM
↓
-
↓
-
+
±
±
+
↓
+
IgA
-
-
-
-
+
↓
±
↓
↑
+
IgE
-
-
↑
-
-
↓
-
↓
↑
+
循环淋巴细胞 血清免疫球蛋白
表型
部分原发性 T细胞免疫缺陷的实验室检查改变特征
Wiskott Aldrich Syndrome Patient Photo
thrombocytopenic purpura eczema
共济失调毛细血管扩张症患儿图片
眼部球结膜毛细血管扩张 患儿的外观形态
治疗,
一般治疗
? 加强宣传与护理，预防感染
? 感染时应用合适的抗生素治疗
? 对症治疗,WAS给于血小板，胸腺发育不全给于钙剂
和 Vit D,
? T细胞缺陷患儿禁种活疫苗
? T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，防止发生 GVHR，
必需时，应先用射线（ 2000~3000rad）处理
? 血制品应严格筛查 CMV，以防血源性 CMV感染
? B 细胞缺陷,IVIG
? T 细胞缺陷：胸腺素，造血干细胞移植
? 吞噬细胞功能缺陷：造血干细胞移植
? 补体缺陷,替补疗法,血浆
? 基因治疗,ADA,SCID （ 11例）
免疫缺陷对症治疗
替代治疗
IVIG替代治疗,
? 80%患儿伴有不同程度 IgG或其他抗体缺乏
? 400mg/kg/m
? 原则上血清 IgG水平应提高到 5g/L以上
? 副作用为过敏性反应、血源性疾病
?
酶替代治疗,
? ADA-PEG,15~30u/ug 每周 1~2次，皮下注射
?洗涤后的红细胞治疗 PNP,ADA
细胞因子,
?如 IL-2治疗 SCID
免疫重建
骨髓移植
? 同种异体同型合子骨髓移植（ HLA型完全一致）
? 同种异体半合子骨髓移植（ HLA半匹配）
? 无关供体骨髓移植
胸腺组织移植
? <16周的胚胎胸腺植入腹膜下或皮下
? 应用于细胞免疫缺陷，主要是胸腺发育不全
造血干细胞移植（纯化的造血干细胞 CD34+）
? 脐血干细胞移植
? 外周血干细胞移植
?
基因治疗
? 突变基因
克隆 ? 确定突变位置
? 基因转化
目的基因片段 患者干细胞基因组
? 转基因细胞有丝分裂,
转化的基因片段复制
插入
ADA
XL-SCID （ 11例）
ZAP70
JAK3
LAD
WAS
PNP
MHC II
CGD
XLA
基因治疗效果,
好
好
好
好
好
好
差
差
差
难定
