糖尿病 (Diabetes mellitus)
栗夏莲讲授内容
研究历史及概述
分类和诊断标准
病因
病生
临床表现
糖尿病的急性并发症，慢性并发症
治疗研究历史
公元 2世纪,Cappadocia—可怕的描述
公元 5,6世纪,二名印度医生发现：尿有甜味，吸引蚂蚁 ----病变在肾
16,17世纪：瑞士医师 Von Hohenheim,尿白色沉淀物 —盐 ---
尿中有葡萄糖 ---血中也有葡萄糖 ---一种全身性疾病。
18世纪,Diabetes Mellitus (流，甜）
1788年：英格兰医师 Thomas Cawley,胰腺埙伤,DM
1869年：德国医生 Paul Langerhans:胰岛
1909年：比利时医生 Jean De Meyer:Insulin
1921年,Toronto大学 Banting & Best—提取了
insulin
胰岛素制剂的纯化 —NPH—人胰岛素 —胰岛素类似物 - -糖尿病发病机制 –口服降糖药 - - -
2003年：抗体 ---T1DM
糖尿病流行趋势
全球糖尿病患者约 1.32亿
2010年全球糖尿病人将达 2.4亿
2025年可能达 2.99亿
新糖尿病患者将约有 2/3或 3/4在发展中国家
0
50
100
150
200
250
300
350
·￠ ′? 1ú?ò ·￠?1?D 1ú?ò è? êà
1995
2000
2025
成年人群中 (年龄 >20岁 ) 糖尿病患者数量
King H,Aubert RE,Herman WH,Diabetes Care,21(9),1414-1431,1998
经济发展与糖尿病发病率上升相关
新加坡 1975 1.19%
1984 4.0%
1992 8.6%
1996 9.6%
外国富裕华人糖尿病的调查马来西亚华人 11.0%
澳大利亚华人 11.5%
毛里求斯华人 15.8%
我国部分地区糖尿病流行调查
河 南 1997 3.72% (DM)
4.08% (IGT)
大庆地区 1986 1.04%
1994 3.5%
8年间增加 3.4倍
北 京 1980 1.1%
1996 4.56%
15年间增加 4.2倍全国糖尿病抽样调查
11省市 42000人糖尿病患病率 3.21%
IGT 4.76%
40岁以上年龄组
DM 7.1%
IGT 8.4%
向红丁等 1996年全国糖尿病流行病学特点基线调查报告 中国糖尿病杂志 3:131,1998
1型糖尿病发病率
16省市 9个民族调查报告：
我国 15岁儿童中 1型糖尿病发病率为 0.57/10万人年,10-14岁为高峰，
达 0.93/10万人年，是 0~4岁人群的
3.6倍。
全国糖尿病抽样调查具有以下特点,
1,新诊断患者的比率明显高于已诊断的患者；
2,发达的大城市患病率高于边远的农村,富裕地区高于贫困地区,但农村的增长速率快于城市；
3,40岁以上患病率急剧上升,且发病年龄有下降趋势；
全国糖尿病抽样调查具有以下特点：
4,高体重指数和高腰 /臀围比的人患病率高；
5,2型糖尿病患者占 95%以上；
6,IGT患病率高于糖尿病患病率,提示中国糖尿病患病率急剧增高的趋势仍在继续；
7,阳性糖尿病家族史,高血压,高收入,文化水平低及体力活动少与 DM2发病有关 。
糖尿病的分型
1997年 ADA分型
ADA(1997) DM分型特点新分型与 1985年 WHO分型比较有以下特点：
保留了 1985年 WHO分型的基本格局,但侧重从病因及发病机理角度分型,临床诊断更多依赖于病因诊断手段 。
取消 IDDM和 NIDDM名称,保留 Type-1 Type-2,并建议采用阿拉伯数字 1和 2,取消罗马数字 Ⅰ 和 Ⅱ
糖耐量异常 (IGT)作为糖尿病发展的一个阶段而非一亚型
取消了 WHO分型中至今不能确认的营养不良相关性糖尿病 。 将纤维钙化性 DM臵于新分类的胰外分泌病中
取消了 WHO分型中的 DM2中的非肥胖及肥胖亚型
保留妊娠糖尿病 （ GDM）
ADA 糖尿病分型
1型糖尿病 (type 1 DM),免疫性：特发性
2型糖尿病 (Type 2 DM)
其他特殊类型糖尿病
妊娠期糖尿病 （ GDM）
1型糖尿病
共同特点：
由于 B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏 。
分为两类,
① 免疫介导性 1型 DM
急发性和缓发型 (latent autoimmune
diabetes in aduts LADA)
② 特发型 。
糖尿病的遗传标志：
IDDM 1=6p21 HLA-DQ A-52-Arg(+),DQ B-
57-Asp(-)
IDDM 2=11p15 (insulin gene zone)
糖尿病的免疫标志,
GAD65抗体,胰岛素抗体,酪氨酸磷酸酶 IA-2和 IA-2β自身抗体,ICA69以及多株 ICA等 。
免疫介导性 1型糖尿病成人隐性自身免疫性糖尿病 (LADA)
- 起病年龄 15岁以上，发病 6个月内无酮症发生
- 发病时非肥胖
- 胰岛 B细胞自身抗体 (GAD,ICA 和 /或 IAA)阳性
- 具有 1型糖尿病易感基因
2型糖尿病
胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足 。
胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗 。
提示 2型糖尿病的异质性 。
其他特殊类型糖尿病
胰岛 B细胞功能遗传缺陷,MODY
胰岛素作用遗传性缺陷,IR
胰腺外分泌疾病
内分泌疾病
药物,化学物品
感染
其他青年人发病的成年型糖尿病（ Maturity Onset Diabetes
of the Young MODY）
特点：
家系中疾病传递符合常染色体显性遗传,有三代或三代以上家系遗传史；
至少一个患病成员起病年龄＜ 25岁；
确诊为 DM后至少 5年内不需要用胰岛素控制血糖 。
无酮症倾向,胰岛有一定的功能
MODY 亚型
MMODY1,肝细胞核因子 -4a
MMODY2,葡萄糖激酶 基因异常
MMODY3,肝细胞核因子 -1a
MMODY4,胰岛素促进子因子 -1
MMODY5,肝细胞核因子 -1b
MMODY6?,NeuroD?
妊娠糖尿病 (Gestation DM GDM)
定义：妊娠期发生的糖尿病或糖耐量异常。
分娩 >6周后再复查血糖进行分类
糖尿病
空腹血糖过高
糖耐量减低
正常糖尿病
1型糖尿病 2型糖尿病
GDM
其他免疫性 特发性
2型糖尿病的发病机制中心环节：胰岛素抵抗和 /或胰岛素分泌不足
1：遗传易感性和环境因素（年龄，肥胖，体力活动过少等）
2。胰岛素抵抗 — 高胰岛素血症
3。胰岛素分泌障碍
Possible Models for the
Genetic Basis of Type 2 Diabetes
Environment Environment Environment
Major Gene Polygenes Mixed Model
病理（ Pathology）
胰岛
大,小动脉，毛细血管 (基底膜增厚）
眼底（ 微血管瘤 ）
肾脏（ 结节性,弥漫性和渗出性肾小球硬化征）
其他复习胰岛素的作用
碳水化合物：
抑制肝糖输出：抑制糖原分解，促进糖原合成
，抑制糖异生。
促进葡萄糖进入细胞及代谢。
降血糖
脂肪代谢：促进合成，抑制分解。
蛋白质：促进合成，抑制分解。
临床表现
糖尿病的表现三多一少：多饮，多尿，
多食，消瘦。
外阴搔痒，视物模糊。
反应性低血糖。
伤口不愈。
感染,TB,真菌及细菌
并发症的表现急性并发证慢性并发证
无症状：
慢性并发症一：大血管病变特点：起病年龄早，患病率高，病情重。
冠心病
脑血管病变
肾动脉粥样硬化
外周血管粥样硬化二,微小血管并发症
1 糖尿病肾病
病理,结节性,弥漫性及渗出性
分期：五期
2 糖尿病视网膜病变
3 糖尿病心肌病三：神经病变,各个系统四：其他神经病变：周围神经（感觉和运动 N），
植物神经消化系统：胃排空障碍，腹泻，便秘及腹泻，便秘交替心血管系统：体位性低血压，窦速泌尿系统：尿储留瞳孔改变：
实验室检查
尿糖测定：诊断的重要线索。肾糖域的变化
血糖测定：诊断糖尿病的金指标
OGTT：
糖化血红蛋白 /糖化白蛋白（ 4— 12W/2— 3W）
血浆胰岛素及 C胎测定：
其他：电解质,24小时尿白蛋白含量，血脂等诊断（ 1997ADA年）
空腹血糖 IFG?6~7
,7,0mmol/L
糖尿病
OGTT 2hPG
正常 < 6.0mmol/L)
11.1
mmol/L
<7.8
mmol/L
IGT?7.8~<11.1
mmol/L
诊断标准
症状（ +） + FPG >7.0 mmol/L
or RPG>11.1 mmol/L
or 2HPG>11.1 mmol/L
症状（ -） + 二次实验标准鉴别诊断
应激性高血糖
继发性糖尿病
肾性糖尿治疗（ TREATMENT）
饮食治疗
运动治疗
药物治疗：口服降糖药，胰岛素
宣传教育
检测饮食治疗
饮食定时，定量，三餐合理分配
总热卡 =？热卡 /公斤 /日? 理想体重理想体重（ 公斤） =身高（ CM） - 105
实际体重 -理想体重 /理想体重?100%?10% 超重,? 20%肥胖
,< 20% 消瘦正常体重，休息,25 Kcal/kg/day,超重减 5 Kcal,消瘦增 5Kcal
每增加一级活动增 5Kcal。
三大成分比例,protein0.8~1.2g/kg/day DN 0.6~0.8g/kg/day
Fat,0.8~1.0g/kg/day
Carbonhydrate,total calory-Fat?9 -protein?4/4
Distribution of three meal:
口服降糖药
磺脲类
双胍类
α -葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮
非磺脲结构口服降糖药口服降糖药根据降糖作用原理
1、改变营养物质在胃肠道的吸收
2、增加胰岛素分泌量和速度
3、抑制肝糖异生
4、增加胰岛素敏感性
5、增加非胰岛素介导的糖代谢磺脲类结构 O
||
R1— — SO2— NH— C— NH— R2
磺基与脲酰基的结合决定了磺胺类药物的降糖作用,R1,R2 种类决定药物降糖的强度和时间长短。
机制：刺激胰岛素分泌 (combined with SUR –
close KATP channel ---increase Ca)，,增加胰岛素的敏感性，抗血小板聚集第一代 第二代 第三代
1956 年 D 8 6 0 1969 年 优降糖
1958 年 氯磺丙脲 1970 年 达美糖
1964 年 乙酰磺环 己 脲 1971 年 美吡达
1975 年 糖适平
1980 年 克糖利 80 年代 格列美脲磺脲类药物适应症和禁忌症
适应症,适用于尚有一定胰岛 功能
(30%)的,经饮食,运动疗法仍不满意的
2型糖尿病病人。
非超重者首选 。
(1)糖尿病发生酮症酸中毒,
(2)在感染,手术等严重应激情况时。
(3)严重肝,肾功能不全者。
磺脲类降糖药的副作用
1)低血糖,是磺脲类药治疗中最严重的副作用
,尤其是长效作用的氯磺丙脲,优降糖等,
2)其他,因消化道反应 `.恶心,呕吐或肝功异常,
胆汁淤积必须停药者占 2%,皮疹,瘙痒,红斑,溶血性贫血和骨髓抑制等发生率 <0.1％,并且这些副反应通常在药物治疗的 6周内。体重中等程度增加较常见,
Primary /secondary failure.
双胍类降糖药结构
NH NH
|| ||
R— NH— C— NH— C— NH2
种类,二甲双胍，苯乙双胍双胍类的作用机制
改善胰岛素抵抗增强靶细胞对胰岛素 的 敏感性
- 抑制糖异生降低空腹血糖
- 增加肌肉对糖的利用降低餐后血糖不刺激胰岛素分泌,不引起高胰岛素血症，不诱导产生低血糖
延缓肠道对葡萄糖的吸收 血 糖肝脏胰 腺肌肉
140mg/dI
(7.7 mmol/l)
葡萄糖双胍类适应症
1,2 型糖尿病伴肥胖者应首选
2、可与磺脲类，葡萄糖苷酶抑制剂合用，
也可与诺和龙（瑞格列奈）、文迪雅等合用
3、与胰岛素联合作用格华止控制或降低体重与基线相比体重平均改变程度 (Ib)
格列苯脲 (n=24)
格华止 (n=24)
星 期
2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况
( 格华止剂量为 1700 ~ 1800 mg / 天 )
Calmpbell IW,Menzies DG,Chalmers J,et al,Diabetes Metab
1994; 21 (4),394 - 400
8
6
4
2
0
-2
-4
-6
-8
2 4 8 12 24 36 52
p<0.001
= 10 Ib
禁忌症
1、肝肾功能受损者
2、妊娠妇女
3、即往有乳酸性酸中毒者
4、心功能不全，循环失调及慢性肺疾患者葡萄糖苷酶抑制剂
1,种类：
拜糖平 100— 300mg/日
米格列醇 100— 300mg/日
倍欣 0.2mg— 0.6mg/日
2、可与磺脲类，双胍类合用，也可与文迪雅等合用
3、与胰岛素联合作用药理作用
1、在肠内吸收少
2、竞争性抑制葡萄糖淀粉酶，蔗糖酶和麦芽糖酶的活性
3、阻止葡萄糖自多糖链或双糖的断裂，延缓糖类吸收
4、降低餐后血糖，缓解餐后高胰岛素血症适应症
1、适于 2 型糖尿病
2、可与、磺脲类、双胍类、
文迪雅合用
3,适应于餐后高血糖
4、与胰岛素联合使用禁忌症
1、明显消化和吸收功能障碍的慢性胃肠功能紊乱者
2、孕妇及哺乳期慎用
3、对阿卡波糖高度敏感者胰岛素增敏剂
药理作用
1、罗格列酮与 PPAR-γ（ 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ）结合，增强胰岛素敏感性，改善糖、脂肪代谢紊乱
2、抑制坏死因子 α(TNT- α)的表达
↓Tyr-R酪氨酸激酶
↓IRS-1磷酸化胰岛素受体底物 -1的磷酸化
↓Glut-4（ 葡萄糖转子 -4）
IZD明显 抵制脂肪组织产生 TNF-α,促进
Glut-4在骨骼肌的表达，提高胰岛素敏感性
激活核受体 PPAR-γ,减轻胰岛素抵抗
3、对代谢作用
改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，降低血糖
降低游离脂肪酸对脂代谢紊乱有积极作用
降低餐后血糖和 HbA1c水平非磺酰脲类胰岛素促分泌剂
（ 诺和龙 ）
诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物
与磺脲类 在? 细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激
细胞的胰岛素胞泌作用；不进入? 细胞，不抑制细胞的生物合成
促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性
起效时间 0.5小时，达峰时间与半衰期均为 1小时
重塑胰岛素生理分泌模式，为? 细胞,减负,型的胰岛素促分泌剂，可望缓解? 细胞功能衰竭
降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著
为餐时血糖调节剂，餐前 15分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，
可提供灵活的生活方式
低血糖发生率低，不引起严重低血糖
不引起体重增加，可用于肥胖病人
无肝毒性，仅 8％经肾脏排泄，可用于肾功能不全者
可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用
1、抑制胰岛 β-细胞膜上的 ATP— 敏感钾通道
2、钙离子内流而刺激胰岛素释放，但在 β-细胞上的结合点不同于磺脲类
3、不促进胰岛细胞分泌，不抑制胰岛素的生物合成药理作用去 极化
Ca
++
KK
++
KK
++
关闭
ATP
ADP
瑞格列奈瑞格列奈 结合 位点
Ca
++
磺脲类降糖 药物结合 位点瑞格列奈瑞格列奈 的结合位点的结合位点磺脲类降糖 药物
Fuhlendor ff,Diabetes 1998; 47
胰岛素治疗
Structure of Insulin
短效胰岛素：正规胰岛素（猪）；诺和灵 R； 优泌林 R 。
皮下，肌肉和静脉。 皮下,0.5hr 1~3hr 6~8hr
中效胰岛素 (NPH),诺和灵 N； 优泌林 N。 皮下或肌肉。
皮下,1.5 hr 6~8hr 16~24hr
超短效胰岛素,Aspart,Lyspro.皮下，肌肉和静脉。皮下：
15’ 30-70’ 2-5hr
长效胰岛素,PZI 皮下或肌肉。皮下 1~4hr 6~24hr
26~34hr 长效胰岛素类似物,Glargine; Detemir
预混胰岛素,30R 50R
胰岛素的类型（作用时间）
胰岛素治疗的适应症
所有的 1型糖尿病
对难于分型的消瘦患者
2型糖尿病出现以下情况
o 糖尿病急性并发症,DKA,
HONK
o 糖尿病急性应激状况：
o 中，大手术，严重感染，
精神应激。
o 妊娠糖尿病及糖尿病合并妊娠
对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者
口服降糖药治疗继发失效
血糖过高 (FBG﹥300mg/ml)
,或 糖尿病严重慢性并发症
继发性糖尿病
1型糖尿病胰岛素的治疗
起始剂量,0.2~0.6u/kg/day 成人：
35~50u/日
40~50%：基础量：控制餐间及夜间。
50~60%：控制进餐所致的高血糖
1型糖尿病胰岛素的传统疗法
一日二次：晨,2/3 全天量； 2/3 NPH,1/3 短效 夜间,1/3 全天量； NPH,短效 =1:1
一日三次短效
剂量调整：饮食：定时，定量；测尿糖或血糖
：一日四次。晨中效：晚餐前尿糖或血糖水平
。晚中效：早餐前尿糖或血糖水平。短效,
下餐前尿糖或血糖水平晨空腹高血糖的原因
夜间胰岛素量不足
―黎明”现象：
Somogyi现象,
胰岛素的强化治疗方法,1。早餐前,N+R 晚餐前,R
睡前,N
2。 R+R+R+N
3。 PZI,R+R+R (PZI,R+R+ PZI,R)
4。 CSII,基础量,0.5~2u/hr+
餐时脉冲量胰岛素治疗的副反应
低血糖
过敏反应
局部脂肪营养不良
水钠储留
胰岛素抗药性：无 DKA及胰岛素抵抗因素存在下，每日胰岛素用量?100/200单位。
2型糖尿病胰岛素的治疗方案
中效或长效胰岛素，每天 1-2次
预混的短效和中效胰岛素，每天 1-2次
多次注射胰岛素
胰岛素和口服药联合使用
栗夏莲讲授内容
研究历史及概述
分类和诊断标准
病因
病生
临床表现
糖尿病的急性并发症，慢性并发症
治疗研究历史
公元 2世纪,Cappadocia—可怕的描述
公元 5,6世纪,二名印度医生发现：尿有甜味，吸引蚂蚁 ----病变在肾
16,17世纪：瑞士医师 Von Hohenheim,尿白色沉淀物 —盐 ---
尿中有葡萄糖 ---血中也有葡萄糖 ---一种全身性疾病。
18世纪,Diabetes Mellitus (流，甜）
1788年：英格兰医师 Thomas Cawley,胰腺埙伤,DM
1869年：德国医生 Paul Langerhans:胰岛
1909年：比利时医生 Jean De Meyer:Insulin
1921年,Toronto大学 Banting & Best—提取了
insulin
胰岛素制剂的纯化 —NPH—人胰岛素 —胰岛素类似物 - -糖尿病发病机制 –口服降糖药 - - -
2003年：抗体 ---T1DM
糖尿病流行趋势
全球糖尿病患者约 1.32亿
2010年全球糖尿病人将达 2.4亿
2025年可能达 2.99亿
新糖尿病患者将约有 2/3或 3/4在发展中国家
0
50
100
150
200
250
300
350
·￠ ′? 1ú?ò ·￠?1?D 1ú?ò è? êà
1995
2000
2025
成年人群中 (年龄 >20岁 ) 糖尿病患者数量
King H,Aubert RE,Herman WH,Diabetes Care,21(9),1414-1431,1998
经济发展与糖尿病发病率上升相关
新加坡 1975 1.19%
1984 4.0%
1992 8.6%
1996 9.6%
外国富裕华人糖尿病的调查马来西亚华人 11.0%
澳大利亚华人 11.5%
毛里求斯华人 15.8%
我国部分地区糖尿病流行调查
河 南 1997 3.72% (DM)
4.08% (IGT)
大庆地区 1986 1.04%
1994 3.5%
8年间增加 3.4倍
北 京 1980 1.1%
1996 4.56%
15年间增加 4.2倍全国糖尿病抽样调查
11省市 42000人糖尿病患病率 3.21%
IGT 4.76%
40岁以上年龄组
DM 7.1%
IGT 8.4%
向红丁等 1996年全国糖尿病流行病学特点基线调查报告 中国糖尿病杂志 3:131,1998
1型糖尿病发病率
16省市 9个民族调查报告：
我国 15岁儿童中 1型糖尿病发病率为 0.57/10万人年,10-14岁为高峰，
达 0.93/10万人年，是 0~4岁人群的
3.6倍。
全国糖尿病抽样调查具有以下特点,
1,新诊断患者的比率明显高于已诊断的患者；
2,发达的大城市患病率高于边远的农村,富裕地区高于贫困地区,但农村的增长速率快于城市；
3,40岁以上患病率急剧上升,且发病年龄有下降趋势；
全国糖尿病抽样调查具有以下特点：
4,高体重指数和高腰 /臀围比的人患病率高；
5,2型糖尿病患者占 95%以上；
6,IGT患病率高于糖尿病患病率,提示中国糖尿病患病率急剧增高的趋势仍在继续；
7,阳性糖尿病家族史,高血压,高收入,文化水平低及体力活动少与 DM2发病有关 。
糖尿病的分型
1997年 ADA分型
ADA(1997) DM分型特点新分型与 1985年 WHO分型比较有以下特点：
保留了 1985年 WHO分型的基本格局,但侧重从病因及发病机理角度分型,临床诊断更多依赖于病因诊断手段 。
取消 IDDM和 NIDDM名称,保留 Type-1 Type-2,并建议采用阿拉伯数字 1和 2,取消罗马数字 Ⅰ 和 Ⅱ
糖耐量异常 (IGT)作为糖尿病发展的一个阶段而非一亚型
取消了 WHO分型中至今不能确认的营养不良相关性糖尿病 。 将纤维钙化性 DM臵于新分类的胰外分泌病中
取消了 WHO分型中的 DM2中的非肥胖及肥胖亚型
保留妊娠糖尿病 （ GDM）
ADA 糖尿病分型
1型糖尿病 (type 1 DM),免疫性：特发性
2型糖尿病 (Type 2 DM)
其他特殊类型糖尿病
妊娠期糖尿病 （ GDM）
1型糖尿病
共同特点：
由于 B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏 。
分为两类,
① 免疫介导性 1型 DM
急发性和缓发型 (latent autoimmune
diabetes in aduts LADA)
② 特发型 。
糖尿病的遗传标志：
IDDM 1=6p21 HLA-DQ A-52-Arg(+),DQ B-
57-Asp(-)
IDDM 2=11p15 (insulin gene zone)
糖尿病的免疫标志,
GAD65抗体,胰岛素抗体,酪氨酸磷酸酶 IA-2和 IA-2β自身抗体,ICA69以及多株 ICA等 。
免疫介导性 1型糖尿病成人隐性自身免疫性糖尿病 (LADA)
- 起病年龄 15岁以上，发病 6个月内无酮症发生
- 发病时非肥胖
- 胰岛 B细胞自身抗体 (GAD,ICA 和 /或 IAA)阳性
- 具有 1型糖尿病易感基因
2型糖尿病
胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足 。
胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗 。
提示 2型糖尿病的异质性 。
其他特殊类型糖尿病
胰岛 B细胞功能遗传缺陷,MODY
胰岛素作用遗传性缺陷,IR
胰腺外分泌疾病
内分泌疾病
药物,化学物品
感染
其他青年人发病的成年型糖尿病（ Maturity Onset Diabetes
of the Young MODY）
特点：
家系中疾病传递符合常染色体显性遗传,有三代或三代以上家系遗传史；
至少一个患病成员起病年龄＜ 25岁；
确诊为 DM后至少 5年内不需要用胰岛素控制血糖 。
无酮症倾向,胰岛有一定的功能
MODY 亚型
MMODY1,肝细胞核因子 -4a
MMODY2,葡萄糖激酶 基因异常
MMODY3,肝细胞核因子 -1a
MMODY4,胰岛素促进子因子 -1
MMODY5,肝细胞核因子 -1b
MMODY6?,NeuroD?
妊娠糖尿病 (Gestation DM GDM)
定义：妊娠期发生的糖尿病或糖耐量异常。
分娩 >6周后再复查血糖进行分类
糖尿病
空腹血糖过高
糖耐量减低
正常糖尿病
1型糖尿病 2型糖尿病
GDM
其他免疫性 特发性
2型糖尿病的发病机制中心环节：胰岛素抵抗和 /或胰岛素分泌不足
1：遗传易感性和环境因素（年龄，肥胖，体力活动过少等）
2。胰岛素抵抗 — 高胰岛素血症
3。胰岛素分泌障碍
Possible Models for the
Genetic Basis of Type 2 Diabetes
Environment Environment Environment
Major Gene Polygenes Mixed Model
病理（ Pathology）
胰岛
大,小动脉，毛细血管 (基底膜增厚）
眼底（ 微血管瘤 ）
肾脏（ 结节性,弥漫性和渗出性肾小球硬化征）
其他复习胰岛素的作用
碳水化合物：
抑制肝糖输出：抑制糖原分解，促进糖原合成
，抑制糖异生。
促进葡萄糖进入细胞及代谢。
降血糖
脂肪代谢：促进合成，抑制分解。
蛋白质：促进合成，抑制分解。
临床表现
糖尿病的表现三多一少：多饮，多尿，
多食，消瘦。
外阴搔痒，视物模糊。
反应性低血糖。
伤口不愈。
感染,TB,真菌及细菌
并发症的表现急性并发证慢性并发证
无症状：
慢性并发症一：大血管病变特点：起病年龄早，患病率高，病情重。
冠心病
脑血管病变
肾动脉粥样硬化
外周血管粥样硬化二,微小血管并发症
1 糖尿病肾病
病理,结节性,弥漫性及渗出性
分期：五期
2 糖尿病视网膜病变
3 糖尿病心肌病三：神经病变,各个系统四：其他神经病变：周围神经（感觉和运动 N），
植物神经消化系统：胃排空障碍，腹泻，便秘及腹泻，便秘交替心血管系统：体位性低血压，窦速泌尿系统：尿储留瞳孔改变：
实验室检查
尿糖测定：诊断的重要线索。肾糖域的变化
血糖测定：诊断糖尿病的金指标
OGTT：
糖化血红蛋白 /糖化白蛋白（ 4— 12W/2— 3W）
血浆胰岛素及 C胎测定：
其他：电解质,24小时尿白蛋白含量，血脂等诊断（ 1997ADA年）
空腹血糖 IFG?6~7
,7,0mmol/L
糖尿病
OGTT 2hPG
正常 < 6.0mmol/L)
11.1
mmol/L
<7.8
mmol/L
IGT?7.8~<11.1
mmol/L
诊断标准
症状（ +） + FPG >7.0 mmol/L
or RPG>11.1 mmol/L
or 2HPG>11.1 mmol/L
症状（ -） + 二次实验标准鉴别诊断
应激性高血糖
继发性糖尿病
肾性糖尿治疗（ TREATMENT）
饮食治疗
运动治疗
药物治疗：口服降糖药，胰岛素
宣传教育
检测饮食治疗
饮食定时，定量，三餐合理分配
总热卡 =？热卡 /公斤 /日? 理想体重理想体重（ 公斤） =身高（ CM） - 105
实际体重 -理想体重 /理想体重?100%?10% 超重,? 20%肥胖
,< 20% 消瘦正常体重，休息,25 Kcal/kg/day,超重减 5 Kcal,消瘦增 5Kcal
每增加一级活动增 5Kcal。
三大成分比例,protein0.8~1.2g/kg/day DN 0.6~0.8g/kg/day
Fat,0.8~1.0g/kg/day
Carbonhydrate,total calory-Fat?9 -protein?4/4
Distribution of three meal:
口服降糖药
磺脲类
双胍类
α -葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮
非磺脲结构口服降糖药口服降糖药根据降糖作用原理
1、改变营养物质在胃肠道的吸收
2、增加胰岛素分泌量和速度
3、抑制肝糖异生
4、增加胰岛素敏感性
5、增加非胰岛素介导的糖代谢磺脲类结构 O
||
R1— — SO2— NH— C— NH— R2
磺基与脲酰基的结合决定了磺胺类药物的降糖作用,R1,R2 种类决定药物降糖的强度和时间长短。
机制：刺激胰岛素分泌 (combined with SUR –
close KATP channel ---increase Ca)，,增加胰岛素的敏感性，抗血小板聚集第一代 第二代 第三代
1956 年 D 8 6 0 1969 年 优降糖
1958 年 氯磺丙脲 1970 年 达美糖
1964 年 乙酰磺环 己 脲 1971 年 美吡达
1975 年 糖适平
1980 年 克糖利 80 年代 格列美脲磺脲类药物适应症和禁忌症
适应症,适用于尚有一定胰岛 功能
(30%)的,经饮食,运动疗法仍不满意的
2型糖尿病病人。
非超重者首选 。
(1)糖尿病发生酮症酸中毒,
(2)在感染,手术等严重应激情况时。
(3)严重肝,肾功能不全者。
磺脲类降糖药的副作用
1)低血糖,是磺脲类药治疗中最严重的副作用
,尤其是长效作用的氯磺丙脲,优降糖等,
2)其他,因消化道反应 `.恶心,呕吐或肝功异常,
胆汁淤积必须停药者占 2%,皮疹,瘙痒,红斑,溶血性贫血和骨髓抑制等发生率 <0.1％,并且这些副反应通常在药物治疗的 6周内。体重中等程度增加较常见,
Primary /secondary failure.
双胍类降糖药结构
NH NH
|| ||
R— NH— C— NH— C— NH2
种类,二甲双胍，苯乙双胍双胍类的作用机制
改善胰岛素抵抗增强靶细胞对胰岛素 的 敏感性
- 抑制糖异生降低空腹血糖
- 增加肌肉对糖的利用降低餐后血糖不刺激胰岛素分泌,不引起高胰岛素血症，不诱导产生低血糖
延缓肠道对葡萄糖的吸收 血 糖肝脏胰 腺肌肉
140mg/dI
(7.7 mmol/l)
葡萄糖双胍类适应症
1,2 型糖尿病伴肥胖者应首选
2、可与磺脲类，葡萄糖苷酶抑制剂合用，
也可与诺和龙（瑞格列奈）、文迪雅等合用
3、与胰岛素联合作用格华止控制或降低体重与基线相比体重平均改变程度 (Ib)
格列苯脲 (n=24)
格华止 (n=24)
星 期
2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况
( 格华止剂量为 1700 ~ 1800 mg / 天 )
Calmpbell IW,Menzies DG,Chalmers J,et al,Diabetes Metab
1994; 21 (4),394 - 400
8
6
4
2
0
-2
-4
-6
-8
2 4 8 12 24 36 52
p<0.001
= 10 Ib
禁忌症
1、肝肾功能受损者
2、妊娠妇女
3、即往有乳酸性酸中毒者
4、心功能不全，循环失调及慢性肺疾患者葡萄糖苷酶抑制剂
1,种类：
拜糖平 100— 300mg/日
米格列醇 100— 300mg/日
倍欣 0.2mg— 0.6mg/日
2、可与磺脲类，双胍类合用，也可与文迪雅等合用
3、与胰岛素联合作用药理作用
1、在肠内吸收少
2、竞争性抑制葡萄糖淀粉酶，蔗糖酶和麦芽糖酶的活性
3、阻止葡萄糖自多糖链或双糖的断裂，延缓糖类吸收
4、降低餐后血糖，缓解餐后高胰岛素血症适应症
1、适于 2 型糖尿病
2、可与、磺脲类、双胍类、
文迪雅合用
3,适应于餐后高血糖
4、与胰岛素联合使用禁忌症
1、明显消化和吸收功能障碍的慢性胃肠功能紊乱者
2、孕妇及哺乳期慎用
3、对阿卡波糖高度敏感者胰岛素增敏剂
药理作用
1、罗格列酮与 PPAR-γ（ 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ）结合，增强胰岛素敏感性，改善糖、脂肪代谢紊乱
2、抑制坏死因子 α(TNT- α)的表达
↓Tyr-R酪氨酸激酶
↓IRS-1磷酸化胰岛素受体底物 -1的磷酸化
↓Glut-4（ 葡萄糖转子 -4）
IZD明显 抵制脂肪组织产生 TNF-α,促进
Glut-4在骨骼肌的表达，提高胰岛素敏感性
激活核受体 PPAR-γ,减轻胰岛素抵抗
3、对代谢作用
改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，降低血糖
降低游离脂肪酸对脂代谢紊乱有积极作用
降低餐后血糖和 HbA1c水平非磺酰脲类胰岛素促分泌剂
（ 诺和龙 ）
诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物
与磺脲类 在? 细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激
细胞的胰岛素胞泌作用；不进入? 细胞，不抑制细胞的生物合成
促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性
起效时间 0.5小时，达峰时间与半衰期均为 1小时
重塑胰岛素生理分泌模式，为? 细胞,减负,型的胰岛素促分泌剂，可望缓解? 细胞功能衰竭
降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著
为餐时血糖调节剂，餐前 15分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，
可提供灵活的生活方式
低血糖发生率低，不引起严重低血糖
不引起体重增加，可用于肥胖病人
无肝毒性，仅 8％经肾脏排泄，可用于肾功能不全者
可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用
1、抑制胰岛 β-细胞膜上的 ATP— 敏感钾通道
2、钙离子内流而刺激胰岛素释放，但在 β-细胞上的结合点不同于磺脲类
3、不促进胰岛细胞分泌，不抑制胰岛素的生物合成药理作用去 极化
Ca
++
KK
++
KK
++
关闭
ATP
ADP
瑞格列奈瑞格列奈 结合 位点
Ca
++
磺脲类降糖 药物结合 位点瑞格列奈瑞格列奈 的结合位点的结合位点磺脲类降糖 药物
Fuhlendor ff,Diabetes 1998; 47
胰岛素治疗
Structure of Insulin
短效胰岛素：正规胰岛素（猪）；诺和灵 R； 优泌林 R 。
皮下，肌肉和静脉。 皮下,0.5hr 1~3hr 6~8hr
中效胰岛素 (NPH),诺和灵 N； 优泌林 N。 皮下或肌肉。
皮下,1.5 hr 6~8hr 16~24hr
超短效胰岛素,Aspart,Lyspro.皮下，肌肉和静脉。皮下：
15’ 30-70’ 2-5hr
长效胰岛素,PZI 皮下或肌肉。皮下 1~4hr 6~24hr
26~34hr 长效胰岛素类似物,Glargine; Detemir
预混胰岛素,30R 50R
胰岛素的类型（作用时间）
胰岛素治疗的适应症
所有的 1型糖尿病
对难于分型的消瘦患者
2型糖尿病出现以下情况
o 糖尿病急性并发症,DKA,
HONK
o 糖尿病急性应激状况：
o 中，大手术，严重感染，
精神应激。
o 妊娠糖尿病及糖尿病合并妊娠
对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者
口服降糖药治疗继发失效
血糖过高 (FBG﹥300mg/ml)
,或 糖尿病严重慢性并发症
继发性糖尿病
1型糖尿病胰岛素的治疗
起始剂量,0.2~0.6u/kg/day 成人：
35~50u/日
40~50%：基础量：控制餐间及夜间。
50~60%：控制进餐所致的高血糖
1型糖尿病胰岛素的传统疗法
一日二次：晨,2/3 全天量； 2/3 NPH,1/3 短效 夜间,1/3 全天量； NPH,短效 =1:1
一日三次短效
剂量调整：饮食：定时，定量；测尿糖或血糖
：一日四次。晨中效：晚餐前尿糖或血糖水平
。晚中效：早餐前尿糖或血糖水平。短效,
下餐前尿糖或血糖水平晨空腹高血糖的原因
夜间胰岛素量不足
―黎明”现象：
Somogyi现象,
胰岛素的强化治疗方法,1。早餐前,N+R 晚餐前,R
睡前,N
2。 R+R+R+N
3。 PZI,R+R+R (PZI,R+R+ PZI,R)
4。 CSII,基础量,0.5~2u/hr+
餐时脉冲量胰岛素治疗的副反应
低血糖
过敏反应
局部脂肪营养不良
水钠储留
胰岛素抗药性：无 DKA及胰岛素抵抗因素存在下，每日胰岛素用量?100/200单位。
2型糖尿病胰岛素的治疗方案
中效或长效胰岛素，每天 1-2次
预混的短效和中效胰岛素，每天 1-2次
多次注射胰岛素
胰岛素和口服药联合使用
